我国皮肤用药发展趋势分析

8.1 国内皮肤用药制剂的 研究 热点与展望

透皮给药具有许多优点已经越来越受到人们的重视。目前国内医院制剂中皮肤用药制剂（如软膏剂、乳膏剂等）的 研究 也正在由以前的作用于皮肤本身或皮肤深部转向药物透皮进入血液循环。在这方面，其它国家已经走在了我们的前面，尤其是美国，他们每年在药学科学学术年会上都有大量的论文报道。近几年我国也加大了透皮制剂的 研究 力度。国内大量药学工作人员都纷纷投入到透皮制剂的 研究 中，透皮制剂已成为国内皮肤用药制剂的 研究 热点。

但是，要想得到疗效好的透皮制剂就必须首先解决皮肤屏障这个难题，所以，寻找促进药物透皮吸收办法是开发透皮给药制剂的关键，也是皮肤用药制剂 研究 热点中的热点。目前，促进药物透皮吸收有以下几种方法：

1、物理方法

1）离子导入法（IP）

离子导入法是借助于穿透组织的电流来增加药物渗透的方法，它不引起皮肤生理改变。该法可以克服肽和蛋白质不易给药的局限性，因而特别适合于肽和蛋白质的透皮给药，对胰岛素的透皮吸收也有很好的促进作用。

离子导入法有很多优点：

（1）避免了非胃肠道（注射）给药治疗的副作用和不便；

（2）防止口服给药吸收和代谢的变动；

（3）由于避免了首过效应而使疗效增强；

（4）由于以所需的治疗速度，按程序连续传递药物而降低了过量和剂量不足的可能性；

（5）延长药物的生物半衰期；

（6）简化了治疗使患者更易接受；

（7）能使用分子量大的药物；

（8）起效快，疗效好；

（9）必要时能迅速停止给药。

经皮离子电导入从最初的双电极系统发展到现在使用的四电极系统，所用的电流从连续电流到脉冲电流，这样可以避免皮肤产生极化作用而被烧伤。相信这一方法在肽类药物和蛋白质药物的全身治疗上将起到很大的作用。另外对一些普通被动扩散透皮吸收达不到治疗所需的有效浓度的药物，这一方法的运用将会使它的经皮全身治疗成为可能。

2）超声波导入法

超声法是利用压晶体在接交流电发生振动后，产生超声波能，使吸收介质产生机械紊乱或改变角质层脂肪结构，从而促进药物吸收的一种方法，利用该法促进透皮吸收的药物目前报道的有：抗生素、蛋白质类药物、甾体类药物、烟酸脂类药物及布洛芬、吲哚美辛等。

与离子导入法相比，超声波导入法能透过皮肤以下5cm，而离子导入法达到的深度不超过lcm；离子导入法通常必须通电20-30min，而超声波导入法只需10min。

3）激光法

国外有 研究 表明，将皮肤反复（100次）暴露于激光中，皮肤透过性将增加100倍以上。原理是借激光在病人皮肤处去角质层但不显著损伤表皮层，再在该处以药物治疗。有 研究 者认为，激光能促进透皮吸收是多种治疗药物透皮给药中较好的方法。

4）电孔导入法（CP）

电孔导入法是一种新的透皮吸收促进方法，它与迄今为止的促进法不同，因作为具有促进高分子量药物给药吸收可能性的一种新的方法而引人注目。EP很早就为分子生物学的领域，作为使DNA及RNA进入细胞的方法而应用。在利用电场方面，EP法与上述的、r法相同，但EP法因时间短用高电压使细胞膜形成“孔”从而提高化合物对膜的通透性，这一点是与IP法显著不同的。即IP法是利用通过皮肤的附属器官为媒介的亲性途径来促进药物的吸收，而EP法则是积极地使皮肤的构造改变而产生效果。

EP法与历来的透皮吸收促进法相比，其机制明显不同，若与其它的吸收促进法并用，皮肤的通透性可望明显提高。

2、化学方法

1）选择合适的透皮促进剂

透皮促进剂增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白质变性，从而促进药物在角质层扩散性，增加药物在皮肤中溶解度，使药物透皮吸收率增加。

透皮吸收促进剂种类繁多，按共理化性质可分为两大类：

（1）非极性类：包括烃、脂肪酸、油酸和月桂醇等；

（2）极性类：包括乙醇、二甲亚砜、乙二醇、丙二醇、甘油和水等；

按作用机理分为三类：

（1）亲脂性溶媒类，包括二四亚砜、二甲基酰胺、2-吡咯烷酮等；

（2）表面活性类，包括油酸、亚油酸、月桂醇硫酸盐和十二烷基甲基亚砜等；

（3）二组分类系统，包括丙二醇一油酸、亚麻油酸-1.4-丁二醇、氮酮-丙二醇等。

目前报道较多的一种促透剂是氮酮，起促透机理为：氮酮分子直接分配介入角质层的双分子脂质层中，从而破坏其有序叠集排列，导致结构松散，流速增加，使药物分子易于转运。氮酮性质稳定、无毒、无味、无刺激性，且促透效率相当高，是目前最理想的促透剂之一。氮酮的促透作用的强弱与其浓度大小有关。

透皮吸收促进剂是近年来 研究 热点，正向以下两个目标发展：

（1）模拟机体的天然万分；

（2）易于体内生物分解。

2）以脂质体作为经皮给药载体

脂质体是磷脂和其它两亲性物质分散于水中，由一层或多层同心的脂质双分子膜包封成的球状体。水溶性的药物可包封于脂质体的水层结构中。而脂溶性或两亲性的药物，则结合于脂质体亲脂基部分或脂质双分子层中。

脂质体作为载体经皮给药有五个优点：

（1）增溶作用；

（2）长效缓释作用；

（3）降低药物的毒性；

（4）提高药物的稳定性；

（5）靶向性。

由于以脂质体为载体的药物易被角质层吸收，在表皮和真皮内形成药物储库，药物可持续地对病变细胞起到治疗作用，极大提高治疗指数，减少全身副作用，现已成为皮肤病药物治疗的 研究 热点。

大量的 研究 表明，脂质体可促进药物的透皮吸收，产生全身作用，也可使药物产生更强的局部作用，提高生物利用度，降低副作用，脂质促透作用的差异，与其组成成份，制备方法，粒径大小，表面电荷等有关。以脂质体为载体包封药物制成透皮制剂，可作为药物库，产生持久的防治作用，而脂质体本身的成份一般为体内所固有，无毒副作用，对皮肤无刺激。随着对脂质体透皮机理的进一步 研究 ，脂质体经皮给药将扩大在临床的应用。

（1）化学修饰法

药物通过化学修饰，即增加或改变功能团制成前体药物，能改变药物理化性质，改善药物分子的皮肤分配行为，促进药物穿透角质层，而后由表皮及真皮中的酶使活性物质再生，而后进入体循环。化学修饰法还可保护肽类免受酶的破坏。同时化学修饰法也可增加药物血浆循环半衰期，降低肽和蛋白质药物的免疫原性。

（2）选用酶抑制剂

选用酶抑制剂是对肽和蛋白质类药物透皮吸收的有效方法，蛋白酶抑制剂单独使用可增加皮肤透过。有试验证明，使用离子导入法不能理想渗透的肽和蛋白质类药物，如同时使用离子导入法和蛋白酶抑制剂，就能显著增加肽和蛋白质类药物的透皮率，例如采用抑肽酶和胰蛋白酶抑制剂来促进鲑鱼降钙至少的渗透。酶对肽类、蛋白类药物代谢的复杂性给选择合适的酶抑制剂带来了困难，故成功的例子不多。

总之，随着对透皮吸收 研究 的深入、人们对促透的知识掌握越来越多，会不断有新的、更好的促透方法产生。目前，化学促透方法因用药方便，仍然是目前最常用的方法，物理方法最适用于肽、蛋白质和一些大分子药物的透皮吸收，但用药过程较为复杂，前体药物应用中局限性最大，因为并不是所有药物都有前体药物，而且因缺乏适宜的酶，许多前体药物在体内难以还原，因而不能发挥作用，脂质体是较有发展前景的透皮方法，但往往受制剂技术的制约。实际应用中，我们仍常常数法并用，即使这样，跟其它用药途径相比，经皮吸收的药物量只是很少的一部分。局部作用是透皮吸收较为成熟的方面，要发挥全身作用，仍需要进一步 研究 。

透皮吸收以其独特的魅力越来越为人们所接受，国内外有越来越多的科学工作者从事这方面的、 研究 。相信，随着透皮机理的更加清楚，新促透方法不断出现，好的实验技术、 研究 思路的逐渐提出，会有更多更好的透皮制剂面世，透皮制剂将成为制剂中的一个主要组成部分。

8.2 我国皮肤用药市场容量预测

2010-2013年我国皮肤用药市场容量预测

单位：亿元

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