乙肝疫苗产品概述及行业上、下游产业链及技术工艺发展趋势分析（乙肝疫苗项目市场投资商业计划书 -节选）

第一节 产品定义、性能及应用特点

乙肝疫苗是用于预防乙肝的特殊药物。乙肝疫苗是通过现将乙肝病毒杀死但是却包括其抗原性而形成的。这种无病毒而具有抗原性的乙肝疫苗一经进入人体，仍然会因其抗原性而刺激免疫系统产生抗体，这种抗体在人体中先于乙肝病毒出现，乙肝病毒一旦出现，抗体会立即将其消灭，并不会伤害肝脏，从而使人体具有了预防乙肝的免疫力。

第二节 行业 发展历程

1982年，中国预防医学科学院病毒所采用基因工程技术研制高纯、高效的乙肝疫苗，经过几年努力，喜获成功。产量达到每升培养液含乙肝病毒表面抗原5～7.5毫克的高产细胞系。经检测，这种细胞系无任何微生物污染，完全符合世界卫生组织关于应用传代细胞生产乙肝疫苗的要求。1988年，国家正式批准生产。临床应用，效果显著。经86080例观察，接种成人、学龄前儿童和新生儿后，抗体阳转率均在95%以上，母婴传播阻断率在80%～90%；稳定性也很好，在37℃可存放6周，在2℃～8℃，可存放3年，其质量达到美国同类产品的水平。

第三节 上游产业发展状况 分析

乙肝疫苗的成分中包括氢氧化铝、氯化钠等药用辅料，以下就以药用辅料为其上游，进行 分析 。

1、国际 市场发展

国外药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用。当今世界随着高分子材料的发展，制剂剂型层出不穷，制剂工艺、设备不断改进，药用辅料也随之迅速发展。目前应用于各种剂型包括缓控释制剂、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，药物载体材料，固体分散载体材料，表面活性剂，速释制剂材料，凝胶材料，增型剂，透皮吸收材料，黏膜制剂材料等辅料有几十个类型上千个品种。特别是近年来发达国家 研究 和开发新辅料的专门机构应运而生，开发出具有各种不同性能的新型材料。

当前，国外药用辅料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸树脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物辅料；黄原胶、环糊精、普鲁蓝等生物合成多糖类辅料；预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、纤维素系列等半合成辅料；海藻酸、红藻酸、卡拉胶等植物提取辅料；甲壳素、甲壳糖等动物提取辅料等。辅料品种急剧增加，例如口服制剂辅料已达1000种以上（不含规格与型号）。据不完全统计，近10余年来国外开发的新辅料已达300多种，而且品种多，型号多，规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品，聚乙二醇有33个不同规格的产品，可完全适应开发新剂型、新制剂的需要，有力地推动了制药工业的发展。

制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用 研究 ，紧密结合生产实际，为研制新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。其 研究 的主要内容包括： 研究 新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产；结合口服生产设备及制剂工艺 研究 辅料与药物的配伍特性，得到最佳辅料配方；进行辅料间的配伍 研究 ，结合各国生产实际，设计最佳复合辅料，如微晶纤维素与乳糖配合、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等。

发达国家药用辅料发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化，并由跨国公司全方位地进行推广。

2、国内发展现状

我国药用辅料的应用具有悠久历史，早在公元前1766年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂——汤剂，开始了用动物胶、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、动物油为药剂辅料。1980年，口服固体制剂药用辅料开始应用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。但是，由于辅料品种较少，使制剂存在以下问题：质量差（外观、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及疗效欠佳）；限制了固体制剂的新剂型、新品种的开发；传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度、纯度、重金属等指标）。因此，从上个世纪80年代后，在当时的国家医药管理局领导和支持下，由全国科研单位、大专院校、生产企业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料。

上海医药工业 研究 院首先研制了大量口服固体制剂药用辅料，如微晶纤维素、硫酸钙、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、直接压片混合材料、丙烯酸树脂系列5个产品、聚醚F68等；上海葡萄糖厂生产了羧甲基淀粉钠；沈阳药科大学开发了预胶化淀粉、泊洛沙姆系列产品；金华制药厂开发生产了蔗糖脂肪酸酯，还有低取代纤维素、乙基纤维素、卡伯波、海藻酸钠、β－环糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用铝色淀、二氧化钛、甜菊苷等，共有数十种新型辅料上市。特别是薄膜包衣材料预混剂的出现促进了薄膜包衣技术的推广运用，改善了某些口服固体制剂产品因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉、质量下降等现象，产生了巨大的经济及社会效益。

近年来，我国的药用辅料发展速度很快，这除了与国内市场的需求以及辅料企业的市场意识增强有关外，国外药用辅料的进入对我国市场也起着推波助澜的作用。目前，已有几十家国外辅料公司在国内驻有办事机构，德国JRS公司、美国国际特品公司等国外辅料企业和国内制剂厂进行推广与交流，为国内制剂提供了新型辅料，使国外已注册上市而国内尚未生产的药用辅料逐步应用于我国医药企业的制剂，改善了目前国内辅料品种大量缺乏的局面，推动了国内制药工业的进一步发展。

但是，总体来看，我国药用辅料目前结构还不尽合理，布局比较散乱，大部分药用辅料均由化工或食品企业生产，专业药用辅料企业不多。可以这么说，我国的药用辅料产业还处在初步发展阶段。如何将新辅料的应用 研究 紧密结合实际生产，为研制新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务，已成为我国药用辅料发展的重要方向。

3、未来发展方向

我国的药用辅料产业水平至少落后欧美等发达国家30年，突出表现为品种不丰富，质量不稳定，规格不精细，不能满足改善生产工艺、提高产品质量的需求。因此，我国药用辅料要缩小与发达国家差距，任重道远。要加强新辅料的 研究 开发。国家对现有药用辅料 研究 机构和生产厂应继续进行扶持，落实任务及资金，使原来的品种继续得到发展，进一步开发特殊的智能化辅料，以适应新的品种及剂型的开发需要。提高原有品种质量，达到规格多样化、服务优质化的目的；针对原有的品种质量与国外产品的差距，组织科技攻关，并不断开发出新的药用辅料品种，建立新的辅料科研和生产基地。

其次，鼓励整个 行业 应用新辅料，提高原有产品质量，实行优质优价政策，积极开展新品种开发，尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发，使其达到国外的质量水平。

第三，重视原有药用辅料的质量，集中管理。目前，国内药用辅料由于用量少，分散于多 行业 ，没有像国外那样实行专业化生产。也正是由于管理分散，质量不易统一，导致生产厂效益低，不能为开发而投入大量资金。因此，必须有统一的管理，促使主要的量大的辅料按GMP生产管理，制定一定质量标准，逐步与国际接轨。

再者，应加强应用辅料信息交流并进行推广。特别是中药制剂的发展，能减少医疗费用，健全有中国特色的中西医并重的医疗保障体系，潜在效益很大。因此，中药制剂应用新辅料提高原有疗效，将有较大意义及应用开发前景。

制剂新辅料的开发和应用已经成为我国医药工业发展的关键之一，也是我国医药工业发展的出路之一。今后药用辅料的发展趋势，将是生产专业化、品种系列化、应用科学化；药用辅料研发的重点，将是优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。

如果我们高度重视药用辅料的开发和应用，必将有大批新辅料、新配方、新剂型、新制剂不断涌现，将使制剂产品达到国际通行的制剂标准要求，直接促进产品出口，大大提高产品的国际竞争力，使我国的医药工业水平得到大幅度提高。

第四节 产品技术发展现状

1、血源性乙肝疫苗

1971年Krugman首次证明了乙肝患者血浆中的病毒表面颗粒(HBsAg)加热处理后接种黑猩猩可产生保护I生抗体，并能抵抗HBV的攻击。20世纪70年代后期，Maupas和Hilleman等研制出了利用无症状乙肝病毒携带者血浆提取HBsAg而制备的血源性乙肝亚单位疫苗，我国在1985年正式批准大量生产该疫苗。这种血源乙肝疫苗，经长期大规模人群应用 研究 ，证明安全有效。但由于其存在安全隐患及血浆来源受限等原因，逐渐被重组疫苗所代替。我国于1998年7月1日停止生产血源性乙肝疫苗，并于2000年1月1日停止使用该疫苗。

2、重组乙肝疫苗

重组乙肝疫苗是将S基因插入表达载体中，然后将载体导人酵母或中国仓鼠卵(CHO)细胞所表达的HBsAg主蛋白。重组乙肝疫苗与血源性疫苗比较，在免疫原性方面优于后者，纯度高，且疫苗内不含人血清成分和任何其他动物源蛋白，安全性更优越191。重组疫苗的另一个优点是价廉、制备容易，且可大批量生产。因此，重组乙肝疫苗在临床的应用已日渐成熟。

我国1989年从美国默克公司引进了重组酵母乙肝疫苗的技术，2004年3月又推出汉逊酵母表达的重组乙肝疫苗。我国目前使用的哺乳动物细胞表达的乙肝疫苗是CHO细胞表达的S抗原。

第五节 产品工艺特点或流程

通过重组DNA技术，将乙肝表面抗原的基因转化到细菌、酵母、病毒、动植物及昆虫细胞中，表达病原菌的特异性蛋白抗原，制成基因工程亚单位疫苗。当前应用最广泛的表达体系有，酵母系统、哺乳动物细胞及重组痘苗系统等。基因重组乙肝表面抗原最终的表达产物，在本质上多为蛋白质，具备一般蛋白质的性质，因而其分离纯化与蛋白质的分离纯化具有相同之处。此外，不论在人的血液中，还是由酵母系统、哺乳动物细胞和痘苗系统表达的乙肝表面抗原，都是以22mm的蛋白颗粒形式存在。这也是各种基因工程乙肝疫苗迅速成功的重要原因，也：黾其他多肽疫苗至今望尘莫及的关键所在。

国内最早研发的基因工程乙肝疫苗，是用重组痘苗病毒系统表达的乙肝表面抗原。韩雅儒等用重组痘苗病毒感染原代鸡胚细胞，用截流分子量为100ku的超滤膜，对分泌至细胞营养液中的HBsAg颗粒进行超滤浓缩，以溴化钾(KBr)为密度梯度介质进行2次等密度区带离心，分步收集HBsAg富集峰，经超滤洗去KBr并将样品进行浓缩，再进行蔗糖速率区带离心，获得纯度达99％的表面抗原_5J。由于重组痘苗病毒表达的HB—sAg分泌于细胞培养液中，杂蛋白含量相对较低，所以初期的粗提纯采用超滤浓缩取代了复杂费时的盐析法，简化了制备工艺，提高了抗原的回收率。为下一步的纯化提供了便利条件。超离心技术的应用沿袭了血源疫苗的成熟工艺，用此法制备的基因工程乙肝疫苗免疫效果优于血源疫苗。

第六节 国内外技术未来发展趋势 分析

随着科技不断进步，近年来国内外对乙肝疫苗进行了大量的 研究 ，开发各种新型疫苗，以降低生产成本、提高免疫效果。

1、联合疫苗

乙肝疫苗可与其他疫苗(尤其是儿童期疫苗)联合使用，这样只须注射一针，即可达到2种或多种疫苗的免疫效果，其结果无疑会提高免疫覆盖率。因此，国内外已经开发诸如百白破-乙肝联合疫苗、甲乙型肝炎联合疫苗等【21新型疫苗。联合疫苗具有减少接种次数，减轻接种痛苦，降低接种费用等优点，并经 研究 证实具有良好的免疫原性和反应原性。

2、新佐剂疫苗

佐剂指能够特异性地通过物理或化学方式与抗原结合而增强其特异性免疫的物质目前世界上广泛使用的是铝佐剂，为了获得长效、最适的免疫效果，传统的铝佐剂疫苗须要在一定时间内注射多次，导致部分疫苗接_秭者依从性下降，较难完成全程接种。因此，脂质体乙肝疫苗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子佐剂乙肝疫苗、植物佐剂乙肝疫苗、免疫激活序列佐剂乙肝疫苗、微球投递佐剂系统乙肝疫苗等多种新佐剂疫苗不断进入研发领域，期望取代传统的铝佐剂疫苗，但是新佐剂疫苗的稳定性、有效性及安全性尚须进一步验证。

3、三价抗原重组乙肝疫苗

在传统的乙肝疫苗所含的S抗原基础上再加入HBV的前sl、前s2抗原，可构成一种新型的疫苗。 研究 认为比目前使用的单价抗原重组乙型肝炎疫苗具有更强的免疫原I生。Young等l道了一种包括HBsAg的S、pre—S1、pre—s2成分的三价抗原重组乙肝疫苗-Hepacare，并通过一项随机双盲多中心对照 研究 该疫苗与其他重组疫苗有相同的安全性，且接种后各个时期乙肝表面抗体(抗HBs)滴度均高于其他重组疫苗。

4、DNA乙肝疫苗DNA疫苗

是现代疫苗 研究 的新热点。它通过质粒或逆转录病毒载体把病毒基因运送入宿主细胞，在细胞内部加T合成病毒结构蛋白并合成小分子抗原性肽段，从而引起特异性的CTL和Th细胞反应。由于CTL能识别不同的抗原表位，有利于克服病毒的免疫突变，打破免疫耐受。现正处于 研究 中的乙肝DNA疫苗有：编码HBsAg的DNA疫苗、编码HBsAg／pre—s2(pre—S1)的质粒载体、编码HBc或HBe的逆转录病毒载体等，这些疫苗在动物实验中均能诱发特异性的抗原抗体反应。DNA疫苗的优点还包括其多样化的接种途径，如皮内、皮下、肌内注射、基因枪注射以及口服、喷雾接种。但HBVDNA疫苗若要用于人体，其安全l生和有效性还有待进一步 研究 。

5、口服疫苗

研制一种表达HBsAg的转基因植物作为可食用的疫苗以诱导黏膜免疫，也是乙肝疫苗发展的方向之一，如马铃薯乙肝疫苗、番茄乙肝疫苗、香蕉乙肝疫苗等。

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