生物医用植入器械技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

生物医用材料是用来对于生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，它是 研究 人工器官和医疗器械的基础，己成为材料学科的重要分支，尤其是随着生物技术的莲勃发展和重大突破，生物材料己成为各国科学家竞相进行 研究 和开发的热点。 研究 动态

迄今为止，被详细 研究 过的生物材料已有一千多种，医学临床上广泛使用的也有几十种，涉及到材料学的各个领域。目前生物医用材料 研究 的重点是在保证安全性的前提下寻找组织相容性更好、可降解、耐腐蚀、持久、多用途的生物医用材料，具体体现在以下几个方面：

1、提高生物医用材料的组织相容性

途径不外乎有两种，一是使用天然高分子材料，例如利用基因工程技术将产生蛛丝的基因导入酵母细菌并使其表达；二是在材料表面固定有生理功能的物质，如多肽、酶和细胞生长因子等，这些物质充当邻近细胞、基质的配基或受体，使材料表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。

2、生物医用材料的可降解化

组织工程领域 研究 中，通常应用生物相容性的可降解聚合物去诱导周围组织的生长或作为植入细胞的粘附、生长、分化的临时支架。其中组织工程材料除了具备一定的机械性能外，还需具有生物相容性和可降解性。

英国科学家发明了一种可降解淀粉基聚合物支架。以玉米淀粉为基本材料，分别加入乙烯基乙烯醇和醋酸纤维素，再分别对应加入不同比例的发泡剂（主要为羧酸），注塑成型后就可以获得支撑组织再生的可降解支架。

3、生物医用材料的生物功能化和生物智能化

利用细胞学和分子生物学方法将蛋白质、细胞生长因子、酶及多肽等固定在现有材料的表面，通过表面修饰构建新一代的分子生物材料，来引发我们所需的特异生物反应，抑制非特异性反应。例如将一种名叫玻璃粘连蛋白（ＶＮ）的物质固定到钛表面，发现固定ＶＮ的骨结合界面上有相对多的蛋白存在。

4、开发新型医用合金材料

生物适应性优良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn合金化元素被用于取代钛合金中有毒性的Al、V等，如Ti-15Zr-4Nb-2Ta和Ti-12Mo-6Zr-2Fe等合金的生物亲和性显著提高，，耐蚀及机械性能也有较大改善，Ti-Ni和Cu、Zn、Al等形状记忆合金由于具有形状记忆和超弹性双重功能，在脊椎校正、断骨固定等方面有特殊的应用。

5、作为 研究 热点的纳米生物材料

目前取得实质性进展的是纳米控释技术和纳米颗粒基因转移技术。这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移载体，将药物、DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗。

6、增强生物医用材料的治疗特性

研究 表明，肿瘤部位的神经和血管都不发达，通过温热疗法可以选择性杀死癌细胞。通常采用铁磁材料植入肿瘤部位，在交变磁场作用下通过磁滞加热使癌细胞死亡。由于铁磁材料不具备生物活性，加热后要用外科手术的方法去除，给患者带来不便。而铁磁微晶玻璃（Fe2O3-CaO-SiO2）可以将磁滞与良好的生物相容性结合，即使长期留在人体内也无不良影响。

7、研制具有多种特殊功能的生物材料

如：膜式人工肺中使用的透氧气和二氧化碳的材料；用于植入体内降解缓蚀性材料和经过皮肤吸收的液晶缓蚀膜材料；用于口腔医学临床的金属和陶瓷与用碳纤维增强的复合材料。

第二节 产品工艺特点或流程

组织工程支架材料为构建组织的细胞提供的三维支架，有利于细胞的黏附、增殖乃至分化，为细胞生长提供合适的外环境。在组织工程中，支架材料起到细胞外基质的作用，是对细胞外基质的结构和功能的仿生。它不仅起支撑作用，保持原有组织的形状，而且还起到模板作用，为细胞提供赖以寄宿、生长、分化和增殖的场所，从而引导受损组织的再生和控制再生组织的结构。

支架材料在组织工程中具有重要的地位：①支架材料的结构和形貌控制再生组织的结构、尺寸和形貌，作为连接细胞和组织的框架，引导组织生长成特定形态。②作为信号分子的载体，将其运送到缺损部位，并作为缓释体使骨诱导因子缓慢发挥作用，为工程化的组织提供一个赖以存在的空间，可引导组织的再生和成长。③作为骨组织繁殖分化和新陈代谢的场所，为细胞生长输送营养，排除废物。④支架表面特殊位点与组织起特异性反应，对不同类型细胞起身份鉴别及选择黏附的作用。⑤起到机械支撑作用，可以抵抗外来的压力，并维持组织原有的形状和组织的完整性。⑥支架材料可以作为活性因子的载体，用来承载一些生物活性物质，如生长因子，为细胞的生长、分化和增殖提供养分。组织工程支架材料包括人工骨支架材料、神经组织工程支架材料、血管组织工程支架材料、肌腱组织工程支架材料、皮肤组织工程支架材料、角膜组织工程支架材料和肝、胰、肾、泌尿系统组织工程支架材料。支架材料是组织工程的关键因素，其材料来源涵盖了天然生物材料及人工合成高分子材料两大类。目前 研究 应用较多的组织工程支架基质材料有天然材料、合成高分子可降解材料和生物陶瓷材料以及它们相互之间复合形成的复合材料，已经成为 研究 热点的有纳米组织工程材料以及新发现的蚕丝材料等，正待更多的实验观察去考证。但是由于人体组织结构的特殊性，尚难确定哪几类材料为最佳支架材料。组织工程生物材料除要求具有一般生物材料的特性，无毒，无不良反应，来源充足，性质稳定，易贮存易消毒等；同时还必须具有良好的生物相容性及组织相容性，具有生物可降解性，可塑性及一定机械强度，一定的孔隙率及孔径等。理想的组织工程材料应具备：①支架应为三维、多孔网络结构，孔的尺寸应能允许细胞的生存，且孔间应相互贯通，以利于营养物质和细胞代谢产物传送。②良好的生物性能和生物降解性，降解速率应能与新组织的生长相匹配。③表面应有利于细胞粘附和正常的分化和增殖。④具有一定的生物力学性能，与所修复组织相匹配。⑤可以携带生长因子等生物活性物质。总体上讲，理想的组织工程支架材料尚未发现，国内外相关 研究 都在关注对现有材料的改性与复合，各种材料表面处理与修饰技术、材料加工技术等方面的问题。

组织工程中的组织器官构建 研究

１、组织构建的意义组织（器官）工程是 研究 和开发用于替代、修复或改善人体各种组织或器官损伤（包括功能和形态）的新兴技术领域，主要 研究 方向即是替代、修复或改善人体各种组织器官损伤，最终目标为实现组织工程化组织的临床应用。要实现组织、器官的构建，必然涉及种子细胞、生物材料以及组织构建这三大要素，也是组织工程学 研究 的核心内容。只有获得足够量的、具有特定生物学活性的种子细胞，配以合适的生物支架材料，通过特定的构建技术，才有可能在体外制造出具有正常生理结构与功能的器官、组织。

２、组织工程技术的具体方法将特定组织细胞“种植”于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物材料（组织工程材料）上，形成细胞－生物材料复合物；生物材料为细胞的增长繁殖提供三维空间和营养代谢环境；随着材料的降解和细胞的繁殖，形成新的具有与自身功能和形态相应的组织或器官。

结合生物材料和干细胞诱导分化技术，组织工程技术已先后构建出软骨、骨、皮肤、肌腱、血管等多种组织或器官。

第三节 国内外技术未来发展趋势 分析

一、生物材料发展演变情况

1）惰性生物材料（无害阶段）

惰性生物材料是指对人体组织化学惰性，其物理机械和功能特性与组织匹配，使材料在应用过程中不致产生不利于功能发挥和对其它组织影响的反应，特别是与组织接触或短(长)时间不产生炎症或凝血现象，无急性毒性或刺激反应，一般无补体激活产生的免疫反应的一类功能材料。这类材料的应用基于对材料本身性能的全面了解，是人类最早、最广泛应用的生物材料。

目前惰性生物材料主要品种有金属材料、非金属材料、有机高分子材料以及复合材料。金属材料主要集中在不锈钢、钛、金、银等基体金属及钴、镍、银-汞合金；非金属材料主要有氧化铝、氧化锆、氧化硅、氧化镁、氧化钛、铝酸钙等陶瓷材料；有机高分子材料品种多，应用最为广泛，它有聚乙烯、聚丙烯，聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚氨酯、硅橡胶、天然橡胶、碳纤维、聚砜纤维、聚丙烯中空纤维、吸附树脂等；复合材料主要有纤维增强聚合物材料或金属-陶瓷复合材料。这些材料可用于人工血管、人工角膜、人工瓣膜、人工心脏及心脏辅助设备、心脏补片、人工晶状体、人工中耳骨、人工食道、喉、乳房、肾、肝、胰、胆道、输尿管、阴茎、皮肤、承力骨、颅骨、关节，以及医疗辅助设备如医用插管、输液管、输血管、手套、避孕套、绷带、止血海绵、组织黏结剂等。

材料表面的钝化也是惰性生物材料的 研究 内容，表面钝化的内容是在材料表面覆盖白蛋白，抑制血小板在基材上的沉积，使凝血反应难以发生，或设计类金刚石表面，使材料表面不会引起任何细胞毒素作用、溶血作用和补体激活现象，另外该表面具有机械、热、化学和生理环境下的稳定性优点，可望成为最有发展潜力的惰性生物材料。

随着医学水平的提高以及人们生活质量的改善，惰性生物材料的应用会向更高层次———生物化或组织工程化生物材料过渡。但就目前商品化和普及应用水平看，尤其是医学的目的从治病救人转轨到预防保健过程中，需要大量常用人工器官和生物材料为主体的医疗器械，使惰性生物材料在相当长一段时间内占统治地位是 研究 开发的重点。

2）生物材料的生物化（有益阶段）

随着材料科学、医学的发展，以及先进仪器设备的发明，带动了生物材料的发展。集中表现在发现新型生物材料，以及更多关注惰性生物材料所制成的人工器官和医疗器械在使用过程中与组织或血液产生的界面反应。新型生物材料有代表性的成果是20世纪70年代发现的钙磷系玻璃陶瓷，如羟基磷灰石、β-磷酸三钙、珊瑚等。这类材料具有与人体骨组织的无机成分有类似的化学组成，材料抗压、抗折强度与人骨接近]，植入后与组织亲和性良好，同时有降解作用并诱导成骨细胞(加诱导因子如BMP)的长入，使植入组织骨化，一段时间后植入组织转化为正常组织等特点，也即材料在使用过程中逐渐生物化。

另一个 研究 重点是惰性生物材料的生物化-即在不破坏原有材料性能的基础上，通过表面改性设计使材料在长期使用过程中与细胞亲和性好，不产生炎症、凝血、畸变、甚至癌变等反应。 研究 的重点是抗凝血材料的设计与制备。抗凝血材料设计思路有以下五点:

(1)在惰性生物材料表面引入活性药物如肝素、尿激酶、前列腺素等或类肝素化，这种生物化方法的关键是以物理或化学方法引入这些高抗凝血活性物质，材料在使用过程中表面维持一定量的抗凝血活性药物；

(2)表面接枝亲水性分子链，是蔬水高分子生物材料生物化的一大内容，主要在表面接枝PEO或甲基丙烯酸羟乙酯等亲水链，使材料在体液或血液环境中表面完全亲水。

(3)设计表面微相分离结构也是材料生物化的内容，微相分离是血管壁内皮的结构特征，即亲水糖链和蔬水脂质体形成两相镶嵌结构，模仿这类结构可望改善材料的抗凝血性。目前主要通过共混或共聚方法在高分子聚合物如聚氨酯表面引入微相分离结构。值得注意的是微相分离结构对材料抗凝血性能提高的机制没有完全弄清楚，使该方法的 研究 受到制约；

(4)接枝蛋白质或氨基酸，产生免疫吸附，这主要是基于蛋白质、氨基酸或核酸与细胞有更好的亲和性；天然高分子如甲壳糖、胶原、明胶、蛋白微丝等生物材料的 研究 表明，它们的抗凝血性能和组织亲和性优于一般生物材料，关键在于一系列处理过程中如何维持天然材料的结构性能，尤其是维持材料的免疫性能；

(5)表面液晶结构设计，使材料表面与细胞表面产生类似的物理结构或化学结构，该 研究 已经证明表面液晶结构的形成有利于材料抗凝血性能的提高。

3）组织工程支架材料（真正的生物材料阶段）

材料生物化毕竟不能改变材料的基本结构，这为材料的长期使用留下隐患，同时器官(尤其是组织)是一个复杂的系统，不可能用单一无活性的材料来模仿其全部或大部分功能。因此在器官(或组织)供体来源非常有限的情况下，如何在体外培养出正常的组织供手术使用，是医学界和生物医学工程学界追求的目标之一。组织工程的出现和发展为这一目标的实现提供了可能。

组织工程是近十年发展起来的一门新兴学科，它是应用生命科学和工程的原理与方法， 研究 、开发用于修复、增进或改善人体各种组织或器官损伤后功能和形态的新学科，作为生物医学工程的一个重要分支，是继细胞生物学和分子生物学之后，生命科学发展史上又一个新的里程碑。组织工程的关键是构建细胞和生物材料的三维空间复合体，该结构是细胞获取营养、气体交换、废物排泄和生长代谢的场所，是新的具有形态和功能的组织、器官的基础。生物材料在组织工程中占据非常重要的地位，同时组织工程也为生物材料出了难题和提供了发展方向。那么组织工程用生物材料(支架材料)应具备哪些性能呢?首先是无毒，具有良好的生物相容性和组织相容性；其次是可降解吸收，在组织形成过程中材料降解并被吸收；具有可加工性，尤其是能形成三维结构并有较大的孔隙率，以便进行营养物质传输、气体交换、废物排泄；使细胞按一定形状生长，良好材料-细胞界面，利于细胞黏附、增殖、激活细胞特异基因表达等。目前应用于组织工程 研究 的生物材料为可降解性天然或合成高分子材料，无机陶瓷或玻璃、珊瑚等。

二、生物医用材料的分类

生物材料应用广泛，品种很多，有不同的分类方法。通常是按材料属性分为：合成高分子材料（聚氨醋、聚醋、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共聚物及其他医用合成塑料和橡胶等）、天然高分子材料（如胶原、丝蛋白、纤维素、壳聚糖等）、金属与合金材料（如钦金属及其合金等）、无机材料（生物活性陶瓷，羟基磷灰石等）、复合材料（碳纤维／聚合物、玻璃纤维／聚合物等）。根据材料的用途，这些材料又可以分为生物惰性（bioinert）、生物活性（bioactive）或生物降解（biodegradable）材料。这些材料通过长期植入、短期植入、表面修复分别用于硬组织和软组织修复与替换。生物医用材料由于直接用于人体或与人体健康密切相关，对其使用有严格要求。首先，生物医用材料应具有良好的血液相容性和组织相容性。其次，要求耐生物老化。即对长期植入的材料，其生物稳定性要好；对于暂时植入的材料，耍求在确定时间内降解为可被人体吸收或代谢的无毒单体或片断。还要求物理和力学性质稳定、易于加工成型、价格适当。便于消毒灭茵、无毒无热源、不致癌不致畸也是必须考虑的。对于不同用途的材料，其要求各有侧重。

三、生物材料未来技术发展方向

目前生物医用材料 研究 的重点是在保证安全性的前提下寻找组织相容性更好、可降解、耐腐蚀、持久、多用途的生物医用材料，具体体现在以下几个方面：

1）提高生物医用材料的组织相容性

途径不外乎有两种，一是使用天然高分子材料，例如利用基因工程技术将产生蛛丝的基因导入酵母细菌并使其表达；二是在材料表面固定有生理功能的物质，如多肽、酶和细胞生长因子等，这些物质充当邻近细胞、基质的配基或受体,使材料表面形成一个能与生物活体相适应的过渡层。

2）生物医用材料的可降解化

组织工程领域 研究 中,通常应用生物相容性的可降解聚合物去诱导周围组织的生长或作为植入细胞的粘附、生长、分化的临时支架。其中组织工程材料除了具备一定的机械性能外，还需具有生物相容性和可降解性。

英国科学家发明了一种可降解淀粉基聚合物支架。以玉米淀粉为基本材料，分别加入乙烯基乙烯醇和醋酸纤维素,再分别对应加入不同比例的发泡剂(主要为羧酸)，注塑成型后就可以获得支撑组织再生的可降解支架。

3）生物医用材料的生物功能化和生物智能化

利用细胞学和分子生物学方法将蛋白质、细胞生长因子、酶及多肽等固定在现有材料的表面,通过表面修饰构建新一代的分子生物材料,来引发我们所需的特异生物反应,抑制非特异性反应。例如将一种名叫玻璃粘连蛋白(ＶＮ)的物质固定到钛表面，发现固定ＶＮ的骨结合界面上有相对多的蛋白存在。

4）开发新型医用合金材料

生物适应性优良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn合金化元素被用于取代钛合金中有毒性的Al、V等，如Ti-15Zr-4Nb-2Ta和Ti-12Mo-6Zr-2Fe等合金的生物亲和性显著提高，,耐蚀及机械性能也有较大改善，Ti-Ni和Cu、Zn、Al等形状记忆合金由于具有形状记忆和超弹性双重功能，在脊椎校正、断骨固定等方面有特殊的应用。

5）作为 研究 热点的纳米生物材料

目前取得实质性进展的是纳米控释技术和纳米颗粒基因转移技术。这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移载体，将药物、DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗。

6）增强生物医用材料的治疗特性

研究 表明，肿瘤部位的神经和血管都不发达，通过温热疗法可以选择性杀死癌细胞。通常采用铁磁材料植入肿瘤部位，在交变磁场作用下通过磁滞加热使癌细胞死亡。由于铁磁材料不具备生物活性，加热后要用外科手术的方法去除，给患者带来不便。而铁磁微晶玻璃（Fe2O3-CaO-SiO2）可以将磁滞与良好的生物相容性结合，即使长期留在人体内也无不良影响。

7）研制具有多种特殊功能的生物材料

如：膜式人工肺中使用的透氧气和二氧化碳的材料；用于植入体内降解缓蚀性材料和经过皮肤吸收的液晶缓蚀膜材料；用于口腔医学临床的金属和陶瓷与用碳纤维增强的复合材料。

研究 热点

（1）生物材料表面改性:改进和发展生物医用材料的血液相容性和组织相容性以及生物材料分子相容性评价新方法 研究 。

今后对材料生物相容性的 研究 主要集中在以下3个方面：①生物医用材料对组织、器官的全面生理影响；②降解材料在体内的代谢过程；③生物医用材料对细胞、组织、器官间的信息传递、基因调控的影响。

新的生物相容性内容的 研究 对材料的生物学评价提出新的要求，除了目前的ISO10993标准外，新的评价方法将从以下几个方面展开：①生物医用材料对人体免疫系统的影响；②生物医用材料对各种细胞因子的影响；③生物医用材料对细胞生长、调亡的影响；④降解控释材料对人体代谢过程的影响；⑤智能材料对人体信息传递和功能调控的影响；⑥药物控释材料、净化功能材料、组织工程材料的生物相容性评价。

（2）组织工程材料： 研究 具有全面生理功能的人工器官、组织支架材料、 研究 新的降解材料。

（3）复合生物材料，有效解决材料的强度、韧性及生物相容性问题，目前 研究 较多的是：合金、碳纤维/高分子材料、无机材料

（4）血液净化材料，利用滤膜、吸附剂等生物材料，将体内内源性或外源性毒物（致病物质）专一性或高选择性地去除，从而达到治病的目的。是治疗尿毒症、各种药物中毒、免疫性疾病、高脂血症等各种疑难病症的有效手段。血液净化材料的 研究 和临床应用在日本和欧洲已成为生物材料发展的热点。我国在这一 研究 领域具有一定的实力， 研究 水平居于世界前列，但临床应用不够，应予以加强。

（5）纳米生物材料，在医学上主要用作药物控释材料和药物载体。从物质性质上可以将纳米生物材料分为金属纳米颗粒、无机非金属纳米颗粒和生物降解性高分子纳米颗粒；从形态上可以将纳米生物材料分为纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊（纳米球）和聚合物胶束。纳米材料作为基因治疗的理想载体，具有承载容量大，安全性能高的特点。近来新合成的树枝状高分子材料作为基因导入的载体值得关注。

（6）口腔材料。陶瓷材料脆弱的挠曲强度一直困扰着牙科医生和患者。而牙科修复学中颜色的再现问题是影响牙齿及修复体客观的一个重要因素。因此牙科陶瓷技术是沿着克服材料的脆性，精确测定牙的颜色并提供组成、性能稳定的陶瓷材料的方向发展的。

（7）生物体植入集成电路，包括生物功能修复集成电路的设计与制造；生物功能修复IC封装材料及其生物相容性 研究 ；生物电传感材料及其生物相容性 研究 。

（8）我国生物医用材料的 研究 热点。

国家自然科学基金项目“生物医用材料基本科学问题的 研究 ”选定以下领域作为 研究 热点：具有诱导组织再生的骨、软骨及肌腱等基底和框架材料的设计原理和组织诱导机制；赋予材料抗凝血性和生物活性的表面设计和改性原理；具有特异性识别细胞和血液中致病毒物分子的材料的分子识别规律和机制；能识别特定（病变）组织、器官及细胞受体的靶向型生物活性物质控释体系的材料设计原理和控释机制；以及材料的制备方法学和质量控制体系的科学基础。我国生物医用材料 研究 的对策

我国生物医用材料的 研究 虽然取得一些令人瞩目的成果，但整体水平不高，跟踪 研究 多，源头创新少。在产业化方面，生物医用材料及其制品占世界市场的份额不足2％，主要依靠进口，产品技术结构和水平基本上处于初级阶段。

结合我国国情和学科发展趋势，中国生物材料联合会副主席、南开大学教授俞耀庭先生提出，我国应该在以下五个方面开展重点 研究 ：一是生物结构和生物功能的设计和构建原理 研究 ，二是表面／界面过程-材料与机体之间的相互作用机制 研究 ，三是生物导向性及生物活性物质的控释机理 研究 ,四是生物降解／吸收的调控机制 研究 ,五是材料的制备方法学和质量控制体系 研究 。通过上述 研究 的开展，将使我国生物材料的 研究 水平有较大提高，为我国生物医用材料科学及其产业的发展奠定坚实的基础。
 

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