生物技术前沿领域发展态势

第一节 全球生物技术及产业发展的重要动向

一、生命科学和生物技术的前沿领域

（一）功能基因组学和蛋白质组学

1、功能基因组学在抗结核新药 研究 开发中的作用

功能基因组学是指在全基因组序列测定的基础上，从整体水平 研究 基因及其产物在不同时间、空问、条件的结构与功能关系及活动规律。新药开发的关键是药物发现。目前多数以药物作用靶点为基础的药物发现流程是：基因组-作用新靶点-筛选-先导物-药物。

1）微生物功能基因纽学有助于发现新靶点药物发现的关键是药物作用靶点和化合物的选择

作为广谱抗生素的理想靶点应具备下列条件：微生物生存必需、在多种致病菌中高度保守、人体缺乏该靶点或即使存在该靶点也与微生物的该靶点有根本差异、已经在生化水平上了解其基因产物的功能。镦生物全基因组序列测定(20多个已公布，70多个正在或柙将铡定完毕)后，基因组中所有的基因均可能作为潜在的靶点，不再受已克隆基因数目有限的制约。通过与已知功能的基因DNA序列比较，可以很快知道束知序列的功能；未知功能序列(往往占基因组的大部分)，通过非氨基酸序列比较(系统演进、功能域融合等)也可推测其功能，有人利用该方法对酵母的2500个未知功能基因的一半进行了 研究 ，结果比较满意。当然，也有待进一步在其他基因组中确证。寻找致病菌基因组中高度保守的蛋白质(具高度保守氨基酸序列的蛋白，其3D结构也可能相似)，也可能发现新靶点。还可以利用微生物功能基因组发现对某些微生物高度专一的药物靶点。MTB，Helicobacteriumpylori等的基因组中具有独特的基因，以其作为靶点，可以减少可能的交叉耐药性。IVET提供时间信息，感染过程中特异诱导表达的基因，DFI(diferentialfluorescenceinduction)揭示感染专一的过程，不影响代谢，STM(signature-taggedmutagenesis)识别感染建立、维持所需的基因，从感染组织分离细菌RNA，RT-PCR扩增，可以了解感染过程中细菌基因表达的情况。以上技术可以 研究 真实感染时(不是人工或实验室感染)基因在特定组织、器官中的表达，发现靶点。

2）微生物功能基因组可以发现新的作用机制

美国1998年6月29日宣布正式启动“BIOCHIP”计划。DNA芯片在全基因组水平高通量 分析 转录物，既可发现靶点，还可以发现新的作用机制(药物对细胞生理反应的影响)，用代表3924ORFs中97％ORF自的DNA芯片监渊MTB对异烟肼(INH)反应的基因，发现INH诱导表达的基因包括一个操纵子基因簇(共5个基因．编码Ⅱ型脂肪酸合成酶及编码海藻糖二分枝酸酰基转移酶的fbpC)efpA，fadE23，fadE24，abpC。生物台成途径未受到明显的影响。可用该方法获知寻找新的药物靶点及抑制这些靶点的新药物。

3）微生物功能基因组可以发现作用于同一代谢途径不同步骤的化合物，优化先导物

抑制药terbinafine抑制ERG1编码的squalene单氧化酶，fluconazole抑制ERG1编码的lanosterol14-alphademethylase)对胆固醇生物合成的抑制和反馈抑制ERGl，ERG1基因缺失株)的表现相似。微生物功能基因组学在新药的 研究 开发中可以补充、扩展传统遗传方法，首次为基于靶点的合理药物筛选、优化奠定了基础。

（二）克隆技术与干细胞

现有的干细胞系都是利用人类胚胎获得的，科学家可以利用这些胚胎干细胞 研究 他们是如何发育成各种不同的组织细胞，但由于为这些胚胎干细胞捐献卵子和精子的捐献者的所有信息都是保密的，科学家无法利用这些胚胎干细胞 研究 细胞活动与某种疾病的相互关联情况。而克隆干细胞的过程是，从病人的皮肤细胞中获取DNA，将该DNA移植到去除过细胞核的卵细胞中，随着卵细胞的不断分裂，几天后科学家就可以获得干细胞。这样获得的克隆干细胞在遗传学上与病人一样，因而能够经历与病人细胞同样的分子学上的改变，从而可以解释病人的发病机理。

科学家们可以诱发这些干细胞发育成某种疾病中受到损坏的细胞类型，如帕金森病患者的多巴胺神经元细胞或糖尿病患者生产胰岛素的细胞，并 研究 疾病的产生和发展过程以及寻找治疗疾病的最佳方法。

现在临床上最常用的疾病 研究 模型是动物模型，这种 研究 模型往往把疾病的发展过程移植到动物身上，而疾病的发展过程在动物身上和人体内的表现不可能真正的一样，所以当一种疗法在老鼠身上做实验效果很好时，移植到人体却可能完全没有疗效，这也是大量动物实验有效的疗法在人类临床阶段被淘汰的原因。

而与动物模型不同的是，克隆干细胞一大优势就是，科学家们不需要知道与某种疾病有关的精确的基因改变，而由于同一疾病在各种不同条件下的发展过程可以多次再现，科学家完全可以利用这些克隆干细胞获得抑制或加速疾病进程的相关分子或其他因素，从而找到合适的疗法。

科学家也可以利用克隆干细胞系 研究 新的诊断试剂或发现药物的新工具，到目前为止，科学家还没有从基因工具箱中获得诊断疾病早期症状的任何一种诊断方法，而干细胞可以让患病细胞回到发病的第一天，了解当时的症状，从而进行早期诊断。

对于阿尔默氏疾病，患者发病时大脑往往已经遭受了严重损坏，为了 研究 疾病的早期症状，科学家能利用病人的DNA生成干细胞，然后诱导干细胞分化成神经元细胞并与通过健康胚胎干细胞获得的神经元对比，找到导致疾病产生的特殊蛋白质或其他分子的变异。同样的方法也可以用来 研究 癌症，找到导致癌症发生的早期恶性基因变异，从而在最早的时间内检测到患病细胞中的变异。

科学家也希望克隆干细胞能够帮助他们实现干细胞生物学的另外一个重大目标：在不用人类卵细胞的情况下将成人细胞转化为干细胞，从而避免卵子的利用带来的伦理学争论。科学家们相信，一旦掌握了卵细胞将体细胞“改编”成未分化的原始状态的机理，他们就能不用卵子和精子来获得干细胞了。

二、生物技术成为人类新救星

过去30年中，大量的生物学新发现和对人类基因组的深入了解，致使很多生物技术新药开发出来，目前已上市的有230种。仅2006年一年，美国食品与药物管理局（FDA）就批准了20种生物技术新药，其中包括治疗失眠、多种硬化症、剧痛、慢性肾病、失禁、口腔疼痛和治癌等药物。现在，正处于后期临床试验的250种生物技术药中，至少有50种将会获得FDA的批准，批准成功率几乎是药物工业标准成功率的3倍。

一种治疗胃癌药物Sutent的发明人、耶鲁大学医学院的施莱辛格就说：“我们现在正处于药物开发的黄金时代。”预计Sutent在明年初就会得到FDA的批准。

这场由生物技术驱动的医学革命，实际上经历着逐步演化，也是几十年 研究 的缓慢积累。自1973年利用细胞培育法首次批量生产可产生有用人类蛋白质的基因以来，很多科学家通过基因调控，寻求改变疾病过程的新分子。

与传统的药物公司不一样，科学 研究 人员愿意支持采用生物技术方法来制造药物，尽管他们要进行长期的试验。如果没有治疗结肠癌药物Er鄄bitux发明人门德尔松的努力，今天就不会有这种新药，科学家兼临床医生花了20年时间，才找到一家公司愿意将他的发现商业化，即利用阻止某种生长酶来消除某些肿瘤。

在利用生物技术开发新药中，开发抗癌药广受重视。仅2004年，FDA就批准了4种标靶抗癌药，它们是Avastin、Tarceva、Iressa和Erbitux。遗传技术公司生产的Avastin，可显著延长肺癌、乳腺癌和结肠癌患者的生命。科学家认为，早至明年开始，下一波申请FDA批准的多标靶药物将会是抗癌药物，包括治疗肾癌的Sorafenib及治疗乳腺癌的lap鄄atinib。生物技术公司还将在医学诊断方面发挥作用。
长期以来，诊断技术落后于药物开发，部分是由于人们对疾病生物学了解得不多。另外，长期以来人们养成了一种习惯：要等到自己患病之后，才开始重视，去治疗这种病，而不是事先防范。

药物公司则对研发诊断化验装置没有多大兴趣，他们只希望他们的药物能尽量被更多的人服用，以达到最大利润。现在，生物技术公司改变了这一状况。

2007年1月，美国推出了一种DNA化验装置，这种被称为AmpliChipCYP450的拇指大小的芯片，可探测2种基因中的30种变异，这些变异控制肝脏如何新陈代谢抗抑郁剂及止痛药等。就诊者只需一滴血，就能鉴别出多种药物在个人体内的反应：哪位患者对药物清除得太快了，以至药物不能发挥效用；或者哪位患者清除药物太慢了，以至将药留在体内产生了副作用。

与其类似的另一种芯片也将于年底投放市场。这种芯片能鉴别出25种不同亚型白血病中的任何一种，将能帮助医生拟定出更好的治疗方案。

目前，很多公司和 研究 人员正开发更多的快速化验装置，使之能预测谁会最易患某种疾病，从而可事先采取行动。例如Myriad遗传公司已上市的4种诊断化验装置，就能够化验出易患乳腺癌、结肠癌和黑瘤的敏感基因。

三、生物技术产业的发展趋势

有大量迹象表明，21世纪是生物技术的世纪。生物技术作为新的农业科技革命的“推进器”，正在悄然拓展和创新农业功能，进而为国民经济持续健康发展提供持久而强劲的动力。

1、农业外延扩大化

在目前生物经济的孕育和成长阶段，农业的外延已经开始扩大到生物技术作物新品种、新型食品以及增加农产品功能等领域。随着生物科技领域新技术的不断涌现，预计农业的延伸范围将进一步拓展，从而为农业发展提供新的空间和发展机遇。动物克隆技术已经基本成熟，为改良农业、培育新的动物新品种开辟了新的途径。牛、猪、鱼等动物生长激素，以及新型饲料添加剂的应用，将大幅度提高畜牧业生产效益。促进畜牧业增产的动物激素、酶和氨基酸等饲料添加剂及农牧业使用的各种诊断试剂和疫苗等农业生物技术成就已为社会创造了巨大的财富。畜禽疫苗、生物兽药的 研究 与使用，将构筑动物疫病防治的新体系，大幅度提高人类对高致病性禽流感的重大疫病的防御与控制能力。除食品、饲料和纤维等传统农产品以外，特种转因基农产品将不断涌现。生物农药也广泛用于农业生产中。同时，生物技术在可再生的农作物资源方面也有着较好的应用前景。

2、农业功能多元化

近些年来，随着农业生物技术进步，农业除了为经济社会发展提供食品原料外，还拓展出许多新的功能。比如，伴随着石油价格暴涨和一次性化石燃料资源渐趋枯竭，世界上一些国家已把开发能源农业作为国家能源战略的重要组成部分。发展能源农业，既可以通过农业资源的深度开发利用，开辟新的能源途径，又是发挥农业优势，创新农业功能的新尝试。在未来的生物经济时代，农业的功能更加多元化，除满足人们温饱条件、为工业增值提供原料加工服务以及农业生态功能外，更主要体现在：增进人类健康（包括生物美容）；提高营养品质和生活质量；满足人们消费多元化和崇尚生活情趣、个性化定制食品和药物，以及供人们回归自然与绿意享受等，农业环境的“外溢”效应更加显现。

3、创新成果产业化

目前，农业生物技术作为一项高新技术其产业化在不少国家已经形成，尤其是发达国家的农业生物技术产业化程度已相当高，并处于一个高速发展时期。如今形成产业的产品有：农业生物技术产品，如全球进行商业化种植的生物技术作物包括大豆、玉米、棉花、油菜、土豆、番茄、南瓜和木瓜等；细胞和组织培养农业，如花卉、草莓、荔枝等试管苗和脱毒苗；微生物农药，如苏芸金杆菌；兽医治疗药物和防治疫品；农用诊断试剂；家畜胚胎移植技术；单细胞蛋白；人工种子和胚芽等。近年来，我国在许多领域的农业生物技术创新成果产业化成效显著。如生物技术抗虫棉通过产业化年播种面积已超过全国植棉面积的60%，实现了农作物细胞工程育种、动物胚胎工程与细胞克隆等快繁技术成果的大规模应用。实践证明，通过农产品转换发展生物质能源是解决经济社会可持续发展诸多制约因素的积极探索，也是构筑稳定、经济、清洁能源体系的一项重要措施。从总体来看，我国农业生物技术产业已经开始逐步实现从跟踪仿制到自主创新的转变，从实验室探索到产业化的转变，从单项技术突破到整体协调发展的转变。

4、 研究 方式集成化

种种迹象表明，当今农业生物科技发展越来越显示出大科学的特征，这意味着用不了多长时间农业生物科技必将步入大科学时代，并形成与之相适应的崭新的农业大科学观。其首要表现在，农业生物科技 研究 已经成为一种高度社会化的产物，而且集成化程度越来越高，规模愈来愈大，乃至成为国家规模甚至国际规模。比如，人类基因组计划（humangenomeprojectHGP），不仅是农业生物科技 研究 上的一个重大项目，而且是人类自然科学史上的最重大的 研究 项目之一，既可以说是国家规模，又可以说是世界性的规模。参与 研究 的国家有美、法、英、德、日、丹麦、意大利、中国等许多国家，耗资数十亿美元。由此可见，农业生物科技正在成为一种大规模集成化的协作 研究 。

四、全球转基因作物播种面积未来几年将继续增长

全球转基因(GM，基因改造)农作物的种植未来几年料将继续增长，在全球食品供给链中占据更重要的地位，但仍需做大量的工作，才能使人们确信这类食品是安全的只有一点，绿色环保组织能够和生物技术 行业 达成共识，那就是随著巴西和中国目前成为重要的转基因农作物生产国，全世界转基因农作物的种植面积不可避免地会扩大。美国、阿根廷、加拿大和中国是全球最大的转基因农作物生产国。

但问题在于这种扩张的趋势会延伸多久，中国种植转基因作物的决心以及受饥荒困扰的第三世界国家是否愿意接受转基因粮食援助仍然存疑。

根据提倡利用生物技术来消除饥荒的非盈利性机构ISAAA，在2003年，六个国家的转基因作物面积占全球的99%。在未来五年，生物技术农作物的面积料将在至少25个国家达到1亿公顷，共有1，000万农民耕种。大多数使用该技术的人将是较小的第三世界国家的农民。玉米和棉花将引领潮流，并且随著巴西近期对可施用虫草剂大豆的批准，大豆产量可能会增加。

2003年全球转基因农作物种植面积达到6，770万公顷(合1.673亿英亩)，较2002年增加15%。CropLifeInternational一主管称，种植面积有待增加。从某种程度上说，这种情况不仅将会在亚洲出现，亦有可能是拉丁美洲、非洲和澳洲。

澳洲并没有对在动物饲料中使用转基因加以管制，该国在7月首度批准了种植转基因作物--改良油菜籽canola。该国各州政府对商用转基因作物颁布了短期的禁令。

印度于2002年批准种植三种转基因Bt抗虫棉，用做商业生产，且并对包括芥菜、稻米、土豆和花椰菜等几种作物正在进行田间试验。

绿色和平组织对全球播种面积可能增加表示认可，不过称，仍将是少数几个国家占据优势。种植面积可能正在增加，总体而言认为将会略有上升。

第二节 各国促进生物技术 研究 及其产业化的举措

1、英国

英国政府对生物技术产业这一关键技术寄予厚望，认为它是典型的知识经济，他人难以模仿，是英国的优势所在，在创造财富和就业方面有着巨大的潜力，是英国产业的未来。但在促进生物技术产业的发展中，英国政府采取了与促进航空航天高技术产业发展有所不同的政策，即不对公司的重大开发项目进行直接投资或干预，而主要是通过资助基础科学 研究 ，营造产业发展的环境来推动本国生物产业的发展。

英国政府新出台的促进生物技术产业发展的措施主要有三个：一是改革税制。为了进一步鼓励风险投资，政府将对小型高技术企业的投资减免20％的公司税。在小公司工作的职员可以用税前工资购买公司的股权，政府还将考虑简化对知识产权的税收处理。二是建立新的风险投资基金。1998年6月英国财政大臣宣布建立三个支持较小型高技术企业的风险资本基金，这些基金提供资本为2.4亿英镑，用于支持英国生物技术等高技术中小企业。第三个措施是于1999年1月推出BIO—WISE计划，为期4年，主要任务是提供咨询服务，向企业提供有关如何利用生物技术降低企业成本、改进产品质量、改善环境等方面的信息。

2、美国

美国生物技术的飞速发展与政府和社会的支持密切相关。美国政府充分认识到生物技术对创造就业机会、提供新产品、改善生活质量和提高国家竞争力的重要意义,历任总统和历届国会均致力于推动生物技术 研究 和产业的发展,美国国家卫生 研究 院的科研经费一直占政府科研预算的大头,2001财政年度获得的拨款达203亿美元;美国各州也制定了各自的生物技术产业发展计划,全美50个州中有41个州已实施了至少一项生物技术产业发展计划民间资本对美国生物技术产业的发展也举足轻重,美国的生物技术公司中有300多家公开上市,其市场资本总额在2000年达到3308亿美元。

虽然美国人领导了生物技术产业很多年,但全球新的生物技术产业中心正在其他地区迅速崛起。在英国,生物技术狂潮在近些年已经孵出数以百计的新公司在荷兰,Qiagen公司正成为全球领先的纯化遗传学物质(例如蛋白质和核酸)产品的制造商:瑞典的PyrosequeIIcing公司已成为制造自动DNA测序系统的技术领先者;法国科学家即将解开肥胖的遗传学秘密;德国科学家处于心血管病 研究 的领先位置而印度 研究 者可能很快会在糖尿病方面有一个突破性进展。据预测,下一个生物技术中心可能来自慕尼黑、里约热内卢或斯德哥尔摩。

3、加拿大

近年来,加拿大联邦政府大量增加了对基础 研究 的支持,其中很大一部分用于与生物技术有关的 研究 的支持。主要措施包括:1.三年内为加拿大基因组机构提供1.6亿加元的财政拨款。同时,联邦政府一些部、署亦将得到5500万加元的经费,用于其内部的基因组 研究 活动;2.成立加拿大卫生 研究 院(CIHR),取代加拿大医学理事会,并继续将其主要经费用于生物技术。3.加拿大创新基金会(CFI)已投入大批经费,用来帮助大学和 研究 机构建设加拿大 研究 基础设施。这些项目的投资强度一般是数百万加元,其中很大一部分项目是用来支持生物基础 研究 。4.为吸引和留住人才,联邦政府于1999年秋季开始实施总额6.5亿加元的加拿大 研究 职位计划(CRCP)。

第三节 全球生物医药最新动向

在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向，突出表现在以下几个方面：

1、克隆技术

1997年克隆多莉羊的出现使人类的克隆技术出现划时代的革命。更值得注意的是与克隆技术相关的一项最新进展。1999年4月美国的 研究 人员将得自成年人骨髓的间充质干细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。采用该技术开发以干细胞为基础的再生药物将具有庞大的市场，可治疗软骨损伤、骨折愈合不良、心脏病、癌症和衰老引起的退化症等疾病。

2、血管发生

用于治疗癌症的血管发生抑制因子引起媒体的高度关注。1998年5月《纽约时报》介绍两种处于临床前开发阶段的抗血管生长因子-angio-statin(制管张素)和endostatin(内皮抑制素)的功效，引起投资者竞相购买En-treMed公司的股票，使该公司的市值在一天内增加4．87亿美元达到6．35亿美元。第三种抗血管生长蛋白称为vasculo-statin(血管抑制素)，1998年5月发布时只有体外试验数据。1998年3月公布了第一次用生长激素刺激心脏周围的血管生长的临床实验结果，该法可用于防治冠状动脉疾病引起的动脉阻塞。此类血管发生疗法与癌症疗法的作用正好相反，它通过刺激动脉内壁的内皮细胞生长，形成新的血管，以治疗冠状动脉疾病和局部缺血。

3、艾滋病疫苗

艾滋病疫苗的 研究 重新引起人们的注意。1998年6月VaxGen宣布在美国和泰国进行一种新的艾滋病疫苗Aidsvaxgp120的Ⅲ期临床。这是一种新的双价疫苗，该公司认为它将比以前的单价疫苗更有效。1999年6月美国国立卫生 研究 院新成立了一个疫苗 研究 中心，将研制艾滋病疫苗作为中心任务之一。

4、药物基因组学

药物基因组学利用基因组学和生物信息学 研究 获得的有关病人和疾病的详细知识，针对某种疾病的特定人群设计开发最有效的药物，以及鉴别该特定人群的诊断方法，使疾病的治疗更有效、更安全。采取这种策略，医药公司可以针对一种疾病的不同亚型，生产同一种药物的一系列变构体，医生可以根据不同的病人选用该种药物的相应变构体。这一技术可根据病人量身定制新药，使功效和适应症十分明确，可以减少临床试验病人数和费用，缩短临床审批周期；药物上市后，由于具有明确、特异的功效和较小的副作用，更容易说服医生使用这类价格较贵的新药。当然，药物基因组技术的应用也有不利的一面。大多数药物因针对性加强，使得适应症减少，市场规模也随之缩小；此外，由于与遗传学检查联用而导致的隐私权问题也有待解决。

5、人类基因组计划

人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮。PerkinElmer与J．CraigVenter组成了一个新的基因组公司，计划在3年内完成人类全基因组测序。国立人类基因组 研究 所则于1998年9月宣布，为庆祝DNA双螺旋结构发现51周年，将于2003年底前完成人基因组全DNA顺序的测定。几乎同时，属于Incyte制药公司的IncyteGenetics宣布将在1年内完成人全基因组图谱并建立合所有基因单核苷酸多态性数据的基因组顺序库。

6、基因治疗

基因治疗就是将外源基因通过载体导入人体内并在体内(器官、组织、细胞等)表达，从而达到治病目的。自1990年临床首次将腺昔酸脱氨酶(A-DA)基因导入患者白细胞，治疗遗传病重度联合免疫缺损病以来，到98年接受基因治疗的病人已达400多例，目前国外临床 研究 主要集中在遗传病(联合免疫缺损病SCID、ADA缺损症等)、心血管疾病、肿瘤、艾滋病、血友病和囊性纤维化(CF)等上，但临床效果表明，目前基因治疗只对ADA疗效显著，作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化(CF)的补充治疗有一定疗效。基因治疗掀起了一场临床医学革命，为目前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染病(如肝炎、艾滋病等)、恶性肿瘤等开辟了广阔前景，随着"后基因组"的到来，基因治疗有可能在二十一世纪二十年代以前成为临床医学上常规治疗手段之一。

7、动植物变种技术

经过20多年的发展，生物技术已从最初狭义的重组DNA技术扩展到较为广泛的领域，目前人类已经掌握利用生物分子、细胞和遗传学过程生产药物和动植物变种的技术。

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