微生物培养基技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

组织培养已经历了约一百年的发展历史，但开始发展比较缓慢，没有引起更多科学者的重视。直到本世纪50年代后期，细胞培养技术才广泛应用于生物学 研究 的各个领域，使这项技术得到飞速发展。
  
发展与完善细胞培养技术围绕防止污染、改进培养方法、设计新型培养容器、设计不同的培养液等几个方面进行。

在培养技术方法方面，革新进展迅速，Earle、Dulbecco等于1943年创建单层细胞培养法，首建长期传代的L-细胞系。

1948年Sanford创建单细胞分离培养法，获L-细胞纯系。1951年Gey首建人肿瘤细胞——Hela细胞系。

1961年Hayflick首建人二倍体细胞系25种，开辟应用新方向。

从50年代未，组织培养技术应用进入了一个繁盛的阶段，广泛应用于生物学和医学 研究 各个领域。诱变建立遗传缺陷细胞株、杂交瘤技术制备单抗、发展细胞大量培养技术，已成为生物工程的生产手段。
我国商品培养基的生产起步较晚，与发达国家在技术上有一些差距。发达国家如美国、日本及英国等国早在20世纪80年代就对培养基制造商建立了生产条件要求。

虽然我国的生物技术水平在整体上与世界先进水平仍有较大差距，但是在细胞培养基方面，我国有生物技术企业已经开发出了一系列产品，全部指标达到国际先进水平，有个别指标甚至超过了美国一流的产品，而且价格比进口产品便宜1/3以上。

第二节 产品工艺特点或流程

培养基是人工地将多种物质按各种微生物生长的需要配置而成的一种混和营养基质，用以培养或分离各种微生物。因此，营养基质应当有微生物所能利用的营养成分（包括碳源、氮源、能源、无机盐、生长因素）和水。根据微生物的种类和实验目的不同，培养基也有不同的种类和配制方法。

微生物的生长繁殖除需一定的营养物质以外，还要求适当的pH范围。不同微生物对pH要求不一样，霉菌和酵母菌的培养基的pH是偏酸性的，而细菌和放线菌的培养基是中性或偏碱性的。所以配制培养基时，都要根据不同微生物对象用稀酸或稀碱将培养基的pH调到合适的范围。但配制pH低的琼脂培养基时，如预先调好pH并在高压蒸气下灭菌，则琼脂因水解不能凝固，因此，应将培养基的成分和琼脂分开灭菌后再混合，或在中性pH条件下灭菌后，在调整pH。

此外，由于配制培养基的各类营养物质和容器等含有各种微生物，此外，已配制好的培养基必须立即灭菌，以防止其中的微生物生长繁殖而消耗养分和改变培养基的酸碱度而带来的不利影响。

第三节 国内外技术未来发展趋势 分析

生物技术引入医药产业，使得生物医药业成为最活跃、进展最快的产业之一。以基因工程、细胞工程、发酵工程、蛋白质工程等为代表的现代生物技术近20年来发展迅猛，并日益影响和改变着人们的生产和生活方式。

随着生物制药的发展，采用玻璃瓶静置或旋转瓶的培养方法，已不能满足所需细胞数量及其分泌产物。因而必须为工业化生产开创一种新的技术方法。自70年代以来，细胞培养用生物反应器有很大的发展，种类越来越多，规模越来越大，较常见的细胞培养生物反应器有空气提升反应器、中空纤维管反应器、无泡搅拌反应器及篮式生物反应器等。八十年代以来，人们逐渐开始以生物反应器培养代替鼠腹水的方法获得单克隆抗体。

在生物制品生产中动物细胞培养己越来越重要，而动物细胞培养的最主要设备就是生物反应器。由于动物细胞（尤其是哺乳动物细胞）在促红细胞生成素（EPO）、干扰素（IFN）、尿激酶原（Pro-UK）、疫苗，尤其是抗体药物等价值昂贵的生物制品的生产上具有独特的优势。因此近年来有关动物细胞生物反应器的研制进展迅速。目前国内外生物反应器的种类较多，如：机械搅拌式生物反应器、气升式生物反应器、中空纤维管生物反应器、旋转式细胞培养系统、摇床式生物反应器等。

1983年，英国Wellcome公司就已能够利用5000L的细胞罐大规模培养技术进行大规模培养生产口蹄疫疫苗。

美国Genentech公司应用SV40为载体，将乙型肝炎病毒表面抗原基因插入哺乳动物细胞内进行高效表达，已生产出乙型肝炎疫苗。

英国Wellcome公司采用8000L Namalwa细胞生产α干扰素。

英国Celltech公司用气升式生物反应器生α、β和γ干扰素；用无血清培养液在10000L气升式生物反应器中培养杂交瘤细胞生产单克隆抗体。

美国Endotronic公司用中空纤维生物反应器大规模培养动物细胞生产出免疫球蛋白G、A、M和尿激酶、人生长激素等。

现在，利用无血清无动物组分细胞培养基在1000L甚至更大容量的反应器中培养CHO悬浮细胞、NS0悬浮细胞，表达各种抗体药物，已成为生产抗体药物的关键手段。

不论是疫苗生产，还是抗体药物生产，采用更先进的细胞培养技术和培养基，提高单位体积培养液中疫苗或抗体的表达量，以提高生产能力、降低生产成本、减少固定资产投资，是所有利用细胞生产生物制品的企业不断努力的重点工作。

作为动物细胞大规模培养技术 研究 和细胞培养基生产的专业机构，北京清大天一生物技术有限公司建立了动物细胞大规模培养开放式技术平台，为生物制药研发和生产单位服务，在Vero细胞、BHK21细胞、二倍体细胞、CHO细胞、NS0细胞等细胞的大规模培养技术 研究 方面做了大量努力，在多层转瓶、反应器中采用低血清培养基、无血清培养基培养细胞，取得了良好的效果。

随着生物技术的进一步发展，人们还将不断努力 研究 细胞大规模培养技术，开发新的细胞培养基，使细胞的生长状态更好，生物制品产率更高，生物制品更安全，生产成本更低。
 

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