医药中间体技术工艺发展趋势分析

第一节 产品技术发展现状

药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药 行业 自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药 行业 将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化工界的一大产业。

随着微生物学、生物化学、遗传学、细胞学和分子生物学以及现代实验技术、电子技术、计算机技术的发展和应用，医药中间体生产过程中将生物化工和精细化工技术结合运用。如维生素（维生素B、维生素C）、抗菌素（青霉素、链霉素）的生产过程中就充分运用到生物技术和精细化工技术。

我国β-内酰胺类抗生素技术经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。目前几乎所有β-内酰胺类抗生素（除专利期内者外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前列，大量供应出口。头孢类抗生素经过近10到20年的发展，基本上能够自给自足，还能争取一部分出口。磺胺类中间体的生产企业主要致力于改进生产工艺，降低成本。内磺胺类药品不仅能够满足内需，还大量出口，其中间体的出口量也很大。

抗生素中间体产品的技术上，青霉素酰化酶固定 技术工艺 生产半合成青霉素，加快了现代生产技术生产高效低毒的广谱抗生素。同时采用的基因工程与细胞工程技术和传统生产技术相结合的方法，使得产品的质量大大提高，但对于技术的大规模生产还运用的不够到位，在发展氨基酸产品中，主要对传统工艺进行了改造，将微生物转化法与酶固定化技术发展运用到其中，大大提升了企业生产的效率和质量。

第二节 产品工艺特点或流程

1、（6-甲氧基-2-萘基）乙醇

非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法，其中羰基化合成路线的高选择性、环境友好性，使得羰基化合成的非甾体消炎药优于传统的路线。羰基化合成萘普生的关键中间体就是1-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇。国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料，采用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原，经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品。

2、4-丙硫基邻苯二胺

4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑的关键中间体，阿苯达唑是20世纪80年代末才上市的新药，对人体和动物毒性低，是苯并咪唑类药物中药性最强的。以邻硝基苯胺为原料，与硫氰酸钠在甲醇存在下，经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺，然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺，由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基，因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键，国外 研究 采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化；而水合肼还原易爆炸；因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成，尽管会产生一定含盐废水，但是技术可以改进。另外国内外有 研究 一氧化碳催化剂还原法，但是离工业化尚有距离。

3、α——亚甲基环酮

α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心，其含有α，β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团，成为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间体。

合成路线有三：

1）是环酮和甲醛的羟醛缩合；

2）由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮，产物胺或季铵盐的热分解产生α-亚甲基环酮；

3）是环酮与草酸二乙酯缩合后，与甲醛反应得到α-亚甲基环酮。

国内中科院广州药物 研究 所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后，反应产物再与甲醛一起反应得到相应的α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等。其中第一步要在溶剂存在下反应，溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等。

4、4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯

4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心脑血管疾病治疗药物尼伐地平的中间体，尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发，1989年上市的第二代钙拮抗剂，是目前国际市场上主导的心脑血管疾病治疗药物，国内尚没有生产。以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯，后者与乙酸甲酯、甲醇钠反应得到4，4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。

5、C3-氯代头孢烯酸

C3-氯代头孢烯酸是重要头孢菌素头孢克洛中间体，头孢克洛是由美国礼莱公司开发的第二代高效口服头孢菌素，由于其疗效明显及口服优势。

C3-氯代头孢烯酸合成路线有两种：

1）是青霉素G盐经过氧化、酯化、扩环、还原、氧化、还原、氧化、去乙酰基、水解等多步合成，步骤太多，收率低；

2）是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，7-ACA在进行3-位的母核改造时，由于其7-位氨基和4-位羧基活性很高，首先要进行保护，4-羧基保护常用方法将其制成叔丁酯、二苯甲酯和对硝基苄酯；7-氨基的保护可采用苯氧甲基、苄基、以及三甲基氯甲硅烷等甲硅烷基化试剂保护。然后进行亲核取代和还原反应，首先通过含硫的亲核试剂，如乙基黄原酸盐、硫脲或硫醇对头孢烷酸进行亲核取代乙氧基团，再用镍为催化剂氢化还原生成3-环外亚甲基头孢烷酸；然后进行环外双键的氧化及还原，氧化剂一般选用臭氧，其中关键要控制氧化深度，常用还原剂有亚硫酸氢盐、二甲硫醚、二氧化硫及三甲基磷酸盐等；第三步是氯代、脱保护基及水解反应，氯化剂可选用SOCl2、PCl3、POCl3、COCl3或固体光气等，可以氯代、脱酰、水解一步完成得到C3l氯代头孢烯酸母核。

6、2-四氢萘酮

2-四氢萘酮主要用于医药和液晶工业，近年来国内外需求强劲，常规合成路线是以取代苯乙酸为原料，先与氯化亚砜作用生成酰氯，酰氯与烯进行酰化反应和环合合成2-四氢萘酮，该法存在着不经济和溶剂不易回收等缺点；最近国内开发出新型一锅法酰化反应，采用三氟乙酸酐/磷酸催化体系，由取代苯乙酸与乙烯进行反应，反应过程中三氟乙酸可以被转化成三氟乙酸酐直接循环使用，且对设备腐蚀性较小，非常具有应用前景。

7、N-苄基-N-甲基乙醇胺

N-苄基-N-甲基乙醇胺是重要医药中间体，可以合成抗哮喘和抗过敏药，抗高血压药尼卡地平及一些新型治疗心血管疾病药物；此外还可以合成农药除草剂、植物杀菌剂和金属防腐剂等。

N-苄基-N-甲基乙醇胺合成有三条路线：

1）是N-苄基-N-甲基胺与环氧乙烷反应；

2）是N-苄基-N-甲基胺与氯乙醇低温反应；

3）2-苄胺乙醇与多聚甲醛、甲酸混合，加热反应，然后用过量氢氧化钠进行处理，异构体用乙醚和苯进行萃取分离。

第三节 国内外技术未来发展趋势 分析

技术创新，进一步挖潜降耗。在生产成本上升、药品价格走低，企业盈利空间受到严重压缩的不利形势下，引导企业进行技术和工艺改进，重视新工艺、新技术包括清洁生产工艺、污染治理技术、循环经济技术的 研究 开发及产业化，重视以先进技术、适用技术改造和提高老产品的技术水平，开发附加值相对较高的深加工产品，淘汰落后工艺、落后设备和落后产品。同时，进一步挖潜降耗，节约水、电、粮等基础资源，节约化工原料，以消化成本上涨因素，提高经济效益。

医药中间体产品结构调整的方向是，以作用机制新、疗效高、毒副作用小的产品替代疗效低、毒副作用大的产品。开发的重点是抗肿瘤药物、心血管系统药物，抗病毒感染药物、神经精神系统药物、降血糖药物、老年病药物等。

提高新药的研制能力和水平，努力发展组合化学、高通量筛选、合理药物设计； 研究 开发新药筛选和安全评价模型以及新的释药系统； 研究 药物作用新机制和新靶点；寻找新的先导化合物和天然产物来源的新化学实体或有效组分； 研究 手性药物制备技术。

引进国外先进制剂工艺技术，改进和开发新制剂、新剂型。重点加强各种口服释药系统（缓释、定速、定时、定位等），各种给药系统（透皮、靶向、粘膜、应答等），以及新型辅料的 研究 开发。开发和应用制剂超微粉碎和纳米技术。

加强新技术、新工艺、新设备的集成应用，尽快提高医药中间体的生产工艺技术水平和产品质量，提高医药产品生产技术水平，特别在节能降耗、清洁生产、产品质量等关键技术环节应有大幅度提高。


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