医药品赋形剂产品概述及技术工艺发展趋势分析

第一节 产品定义、性能及应用特点

医药品赋形剂是一种不发生化学反应的药用混合物(如糖浆、猪油或液态凡士林),其中加入一种具有疗效的药物或者通过它使其他成分胶合在一起。它是构成药物或抗原的辅料的无活性物质(如阿拉伯胶、糖浆、羊毛脂或淀粉);尤指在药物混合物中有足够量液体情况下,为使混合物有粘性,以便制备丸剂或片剂而加入的物质。

赋形剂主要作为药物载体，赋予各种制剂以一定的形态和结构；附加剂主要用以保持药物和剂型的稳定性。

按照赋形剂在药品中的功能及结合对药典中产品的性质，将它们分为8大类，本报告主要统计以下赋形剂产品：

1、填充剂，如口服制剂的植物淀粉、乳糖、钙盐、碳酸氢钠、枸橼酸、右旋糖酐、蔗糖、醇、甘油、山梨糖醇、木糖醇、水和局部用制剂的矿物油（液体石蜡）、凡士林、石蜡、羊毛脂、蜂蜡、皂土、硅酸镁铝等；

2、涂层剂，如明胶、聚合物、紫胶、谷蛋白、胶浆等；

3、甜味剂，如蔗糖、乳糖、右旋糖酐、果糖、玉米糖浆、阿司巴甜、环己酸氨基磺酸盐等；

4、调味剂，如从苹果、樱桃、可可、柑橘、苏丹可可果、姜、甘草、薄荷等提取出的天然香料，以及来源被公认安全的人工香料等物质；

5、着色剂/染料，如偶氮和单偶氮染料、喹啉染料、三苯甲烷染料、黄嘌呤染料等；

6、缓冲剂，如磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐等和一些混悬、乳化和硬化化合物；

7、防腐剂，如山梨酸、硫柳汞、苯甲醇等；

8、推进剂，如压缩气体、碳氟化合物等。

第二节 行业 发展历程

我国医药品赋形剂等药用辅料的应用具有悠久历史，早在公元前1766年就以水为溶剂创造了世界最早的药物制剂——汤剂，开始了用动物胶、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、动物油为药剂辅料。

1980年，口服固体制剂药用辅料开始应用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸镁等。但是，由于辅料品种较少，使制剂存在以下问题：质量差（外观、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及疗效欠佳）；限制了固体制剂的新剂型、新品种的开发；传统辅料本身规格不全，质量不稳定（如细度、纯度、重金属等指标）。因此，从上个世纪80年代后，在当时的国家医药管理局领导和支持下，由全国科研单位、大专院校、生产企业合力试制药用辅料，应用及推广新辅料。

第三节 产品技术发展现状

一般认为医药品赋形剂等药用辅料应是惰性的（化学和生理惰性），如今业内对药用辅料的性质又形成了新的共识，即药用辅料不一定惰性。涂家生表示，愈来愈多的证据证明辅料有生物活性，一些辅料如胆酸钠、HP-CD、丙二醇、聚乙二醇400等，可以促进难溶性药物的口服吸收；很多辅料如CremophorEL、RH40，Tween20、80，Span20，PluronicP85，TPGS，Brij30，Myrj52andGelucire44/14可以显著抑制P-GP的外排作用，提高药物的吸收。此外，很多药用辅料对注射剂的药物动力学也有很大影响，如环糊精可以和体内脂质如脂蛋白、胆固醇相互作用，它与药物的结合及水中的释放对药物血液药物动力学影响较大。同时，更值得注意的是，一些药用辅料还具有辅助治疗作用，例如油酸、-亚麻酸可以抑制乳癌基因Her-2/neu的表达，因此，油酸用在贺赛汀（Herceptin）的配方中，亚麻酸用于重组抗HER2人源化单克隆抗体（trastuzumab）处方中，木糖醇可用在牙科中。

近年来，制剂的发展推动了新型辅料的开发。涂家生强调，新辅料一般都参照新药管理，如果对现有辅料进行简单改造，使其成为系列，例如PEG400、600、800等，则安全性数据可简化。但是要改变制剂已有辅料的应用途径或增加用量，就需要提供相应的安全性和应用依据。目前，新辅料的研发主要关注三个方面：首先是研发改善化合物成药性的新辅料。当前，药理试验和临床的剂型设计已经成为创制新药的瓶颈，因此，解决疏水性药物的溶解度成为辅料发展的一个目标。其次是研发改善制剂的生产效率、成品率、质量的新辅料。第三是研发改善制剂性能如可压性、流动性、润滑性的新辅料。另外，新辅料的研发还有一个趋势，即产品的系列化拓展，例如，纤维素系列产品、丙烯酸树脂系列产品等。

在整个辅料开发领域，天然材料及其衍生物愈来愈受到青睐。以淀粉为基础的材料性价比优于以纤维素为基础的材料，一些新型可压性淀粉，可以提供黏合剂、稀释剂、崩解剂的多重功能；新型麦芽糊精可以替代聚维酮（PVP）作为高效黏合剂。同时，开发多用途辅料也吸引了众多业内人士的目光，鼓励开发多用途的廉价、高效辅料已成为共识，如开发淀粉等。此外，在研发药用辅料时， 研究 的内容更加深入，因为药物与辅料、辅料与辅料之间会产生相互作用，如产生电荷作用等，所以在设计制剂处方时，一般会通盘考虑，如考虑药物可被辅料吸收（如纤维素）导致药物释放不完全；药物可加速降解；形成低共熔物等。

在药用辅料的应用方面，人们越来越认识到在配方中应尽量少添加辅料。这首先是因为辅料不是完全惰性，添加辅料可能会增加批间差异，从而导致产品质量不稳定。其次是增加没有必要的成本。再者是不清楚辅料的释放、吸收以及辅料——药物、辅料——辅料相互作用情况。除了尽量少添加辅料以外，还出现了尽量选择多功能辅料的倾向，如L-HPC作为片剂崩解剂，同时可减低裂片；氢化植物油以及纯化单甘酯作为润滑剂还可以延缓药物释放；微晶纤维素作为填充剂可以增加可压性、颗粒流动性、崩解性；预胶化淀粉作为崩解剂同时可以降低引湿性药物的吸湿等。

第四节 产品工艺特点或流程

药用赋形剂预胶化淀粉工艺流程

第五节 国内外技术未来发展趋势 分析

英国 研究 人员开发出一种新产品—预胶化淀粉，它具有优异的理化性质，可取代PVP、HPMC等化学合成的赋形剂用于生产片剂与胶囊等固体制剂。

预胶化淀粉的加工工艺不很复杂，主要是将玉米淀粉加水成为浆状物，然后利用加热或机械法使淀粉中的葡萄糖分子长链全部（或部分）断裂并成为一种胶状物。 研究 结果表明，预胶化淀粉加入到扑热息痛等常用药片中，可使其崩解时间缩短至100秒，从而更快发挥止痛效果。更令人感兴趣的是，预胶化淀粉可用于生产一种“脉冲式给药”的新型控释片以及作为口服液的基质，因其水溶性极佳及透明度高。利用预胶化淀粉还可生产出“复合层式”新型药片（如将一种药物为内核外面包一层预胶化淀粉再涂上一层另外一种药物），从而大大提高片剂类固体药物的适应证范围。

预胶化淀粉的其它优点包括：增加药片的机械强度，减少加工时的破损率，可用于现有的沸腾床——流化造粒机械设备以及降低片剂成本（与使用PVP，HPMC等赋形剂相比）。

预胶化淀粉是创新型新产品，是对传统药用淀粉的一大推陈出新，它使古老的淀粉重新恢复生机并成为优异的新型药用赋形剂。可以相信，预胶化淀粉有望成为二十一世纪的新型药用赋形剂。

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