薄膜包衣预混辅料技术工艺发展趋势分析

第一节  产品技术发展现状

常用的包衣材料有纤维素衍生物类、聚乙二醇类、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物类、聚乙烯缩乙醛二乙胺乙酯及其它成膜材料。

羟丙基甲基纤维素（HPMC）是早期使用在薄膜包衣中的成膜材料，目前仍有大量产品使用这种成膜材料。它是将从棉绒或木质纸浆中得到的纯化纤维素，与氢氧化钠溶液反应得到溶胀的碱纤维素，然后用氯甲烷和环氧丙烷处理得到纤维素的甲基羟丙基醚，产品去除杂质后干燥、粉碎、包装。一般采用低粘度的HPMC作为衣膜材料，用2%～10%的溶液作为包衣溶液。其缺点是粘度过大及膨胀性过强。

第二代成膜材料是聚乙烯醇（PVA）。聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯酯醇解而成。乙烯醇重复单元不能作为反应物，因为其达不到聚合所需要的数量和纯度。在甲醇、乙醇或乙醇和乙酸甲酯混合溶液中用碱金属或无机酸作催化剂，水解迅速。PVA在薄膜包衣中被大量应用，由于其在室温下不溶于水，一般采用20%左右的水分散体进行包衣。PVA的水蒸汽和氧气通透率比HPMC和EC等都低，因此对于水蒸气和氧气的阻断能力更强，可以更好的保护片芯。

增塑剂是指能增加成膜材料可塑性的材料。一些成膜材料在温度降低以后，物理性质发生变化，其大分子的可动性（mobility）变小，使衣层硬而脆，缺乏必要的柔韧性，因而容易破碎。加入增塑剂的目的是降低玻璃转变温度（Tg），增加衣层的柔韧性。常用的增塑剂多为无定形聚合物，分子量相对较大，并与成膜材料有较强亲和力。不溶于水的增塑剂有利于降低衣层的透水性，从而能增加制剂的稳定性。

一般认为增塑剂的作用机制是增塑剂分子嵌入聚合物的链间，在很大程度上阻断了聚合物分子间的相互作用。当聚合物-增塑剂相互作用强于聚合物之间的相互作用，这种作用更为容易。这样，聚合物链段移动的机会就增多了。

第三代成膜材料就是把增塑剂通过化学的方法枝接在成膜材料聚合物的长链上。例如巴斯夫推出的创新性成膜材料Kollicoat IR就是把PEG通过化学的方法枝接在PVA的聚合物的长链上，使用时无需再添加增塑剂，因此可避免包衣后色淀发生迁移。

欧巴代（Opadry）

近年来Colorcon 公司推出的全水防潮薄膜衣Opadry（欧巴代）成为很多药厂尤其是中药厂的首选，原因是其固含量可达17～20%，操作方便（搅拌40min即可，无需传统的胶体磨处理等），包衣需蒸发量少， 能相对缩短包衣时间，有效防止水分渗入片芯；粘度低（40%乙基纤维素水分散体为20CPS，12%乙醇液为50CPS），易于操作，成膜均匀，完全避免使用有机溶剂，降低了制剂成本；部分衣材能抑制微生物生长；可用于缓释制剂等，更主要的是其以水为溶剂，彻底解决安全问题，易符合GMP要求。具体表现在：省包衣时间，提高生产效率，降低成本；片芯要求较低；增加药物的稳定性；对包衣片的崩解影响很小。

天然高分子材料玉米朊（zein），合成的高分子材料聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮、PVP），聚乙烯-乙烯吡啶共聚体等均可用作薄膜衣材料。

第二节  产品工艺特点或流程

薄膜包衣成功的关键就是使用优良的薄膜包衣辅料。一套完整的薄膜包衣辅料主要包含起到成膜作用的高分子材料、增塑剂、遮光剂和色素等。企业通常需要单独购买三四种甚至更多的辅料，然后通过实验摸索出粗略的包衣配比，在生产过程中，计算好用量，依次将料加入到溶剂中，搅拌后使用。但是预混辅料使这个烦琐的过程得以简化。薄膜包衣预混剂中可以包含所需的各种辅料，并且具有最优化的配比，使用者只需要根据用量称取薄膜包衣预混剂，将其直接在溶剂中搅拌混匀后即可使用，可获得更高的包衣质量。

胃溶型包衣

以胃溶型包衣的准备过程为例，对1千克片芯进行普通胃溶型彩色薄膜包衣，按一般3%的增重计算，包衣材料配方大约为：羟丙基甲基纤维素（hpmc）18克，聚乙二醇400（peg400）3克，色素9克，水220克。传统的工艺是将18克hpmc加入预先称好的180克水中，搅拌溶解至澄清后，加入3克peg400，充分搅拌成为溶液a。同时在另一份40克的水中加入色素，充分搅拌分散成为溶液b。将两种溶液混合后再继续搅拌均匀成为最终的包衣溶液。这一工序前后至少需要2～3小时。但是使用薄膜包衣预混剂，只需将30克预混料加入220克水中，搅拌45分钟后即可使用，大大简化了工序，减少了时间和工作量。

肠溶型包衣

很多用于肠溶型包衣的预混辅料都包含邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯（pvap）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（cap）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（hpmcp）、丙烯酸树脂等肠溶性聚合物，并加入邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等增塑剂，以及抗粘剂滑石粉（talc）等。经过溶液配制和喷雾包衣，通过控制包膜的厚度，可以轻而易举地实现使药物依赖ph值释放。

以彩色水性肠溶薄膜包衣预混剂acryl-eze为例，其采用eudragitl100-55为主要成膜材料，并加入多种独特的辅助成分，采用特殊的配方工艺，是一种高效、简单、快速的肠溶包衣系统。传统的直接使用甲基丙烯酸共聚物配制包衣溶液的准备过程需要110分钟，而这种肠溶型包衣预混剂的准备过程只需要25～35分钟，工序大大简化，充分体现了预混辅料高效的特点。

缓释型包衣

利用喷雾包衣技术，在片芯外包裹上乙基纤维素（ec）或丙烯酸树脂等衣膜可获得缓释效果。其包衣处方的组成除主要成膜材料外，还可预加入癸二酸二丁酯、甘油三酯、柠檬酸三乙酯等增塑剂，hpmc、peg等致孔剂，以及稳定剂等。美国colorcon公司的surelease，fmc公司的aquacoat，都属于这类水分散体包衣产品。它们通过控制膜的厚度或调节致孔剂的用量，来达到理想的缓释效果。例如用surelease进行扑尔敏缓释小丸（18～20目）的包衣，使用glattgpcg-3包衣机，控制物料温度42℃，喷雾压力1.5巴，喷速大约25克/分钟，在包衣过程中通过控制包衣增重即衣膜的厚度，可轻松地使制剂具备缓释的功效。同时还可加入一些水溶性材料来调整释放曲线，以达到最理想的释放结果。

薄膜包衣通常采用喷雾包衣方法制备，也有一些其他的无溶剂包衣技术。喷雾包衣是采用喷雾原理将衣膜材料雾化后喷出，包裹在产品表面形成连续衣膜的包衣技术，是目前最为广泛应用的薄膜包衣技术，由于其工艺简单、操作方便、工业化能力强，因此在绝大多数制药企业中得到广泛应用。

干压包衣是最早的无溶剂包衣技术之一。一般干压包衣由内层含药核和外层衣膜组成。内部含药核被衣膜完全包裹，因此衣膜材料决定药物的释放和药品的稳定性。干压包衣可以使不相容的片芯和衣膜材料共同处于同一制剂中。片芯和衣膜采用分别的压制过程，干压包衣片的可压性主要取决于衣膜材料。

热熔包衣是将物料融化后再降温固化的包衣技术。这种包衣技术需要活性成分在衣膜材料的凝结温度下稳定。喷雾装置是热熔包衣成败的关键，常采用顶喷流化床进行热熔包衣。喷液流速在包衣过程中非常关键，速度比普通的喷雾包衣小很多，但由于热熔包衣喷出的100%是衣膜材料，因此包衣过程可以短至20分钟。

光固化包衣是采用化学的方法。一般先将体系中充入氮气，将氧气去除（氧气会吸收辐射导致衣膜融合速度降低），然后将液体的光固化预聚物喷至小丸表面，随后喷入固体致孔剂，然后将潮湿状态的包衣小丸暴露于紫外/可见光源下，形成交联的衣膜。本法适合对热敏感的药物包衣，但不适合对光敏感的药物包衣。

第三节  国内外技术未来发展趋势 分析

预混辅料的研发和生产难度较大，需要很高的技术作为支撑。预混辅料的本身就是一个完整的制剂配方，能给使用者带来便利和特殊的功效。这项技术十分复杂，所用的每一种辅料都必须经过严格的筛选，除了其制剂上的特性以外，其稳定性和安全性，辅料之间是否存在化学惰性，都需要严格考察，谨慎选择。由于预混辅料并不是几种单一辅料任意的混合，需经过大量的处方筛选，将各种性能适合的单一辅料，不断地调整配比，测试其性能，同时还需考虑与各种活性药物的兼容性等，最终才能获得一个满足技术要求的完善的配方。

预混辅料在生产过程中，如何进行科学地控制，使得各物料之间只发生物理形态的变化，而不会出现化学反应，以确保每一种单一辅料都能保持原有的化学性质，其毒副作用和安全性都没有变化，也是目前所遇到的技术难点之一。另外，由于活性药物的性能各异，开发适用性广的预混辅料亦非易事。

国内药用辅料 行业 在预混辅料的研发方面进展迅速，但目前关于这种辅料的监管法规制定比较滞后，国家有关部门应该重视这方面的法规建设。

国内外对薄膜包衣预混辅料的工艺生产 研究 非常重视。当前选用材料研制很关键。未来材料无毒副作用和安全性是基础，材料高性能调整配比、测试是技术发展关键。

未来，包衣预混辅料将向缓控释包衣和个性化外观设计（如：珠光色泽、片面形象设计）等方面发展。

未来薄膜包衣预混辅料工艺发展趋势是工艺简单、成本低、设计科学性、产品的稳定性强、性能多样性、使用便利性、应用广范性等。预混辅料的发展有着广阔的市场，越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂工业更大的进步。

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