再生型生物医用植入器械行业上、下游产业链分析

第一节 上游 行业 发展状况 分析

上游 行业 ——生物医用材料

20世纪60-80年代，在对工业化的材料进行生物相容性 研究 基础上，开发了第一代生物医用材料及产品在临床应用，例如体内固定用骨钉和骨板、人工关节、人工心脏瓣膜、人工血管、人工晶体和人工肾等。自20世纪80年代以来，以医疗、保健及增进生活质量等为目的的生物医用材料取得了快速的发展，分别由40余种不同材料制成的植入器械（假体）中，已经有超过50种植入器械被应用于临床。上述生物医用材料，具有一个普遍的共性：生物惰性。即生物医用材料发展所遵循的原则是尽量将受体对植入器械的异物反应降到最低。这个原则维持了20多年。在此期间，数以千万的患者植入了由惰性材料制成的器械，他们的生活质量也在植入后的5～25年里有了明显的改善。第一代生物医用材料制备的各种器械至今仍在临床大量使用，世界年销量达500多亿美元。

从上世纪80年代到90年代，生物医用材料领域的重点逐渐由生物惰性转向生物活性，开发了第二代生物医用材料及产品。这种具有活性的材料能够在生理条件下发生可控的反应，并作用于人体。以生物活性玻璃为例，它与组织的作用机制包含了一系列共11个反应步骤。其中，最初的5个反应发生于材料表面。首先，Na+与H+和H3O+发生快速的离子交换反应，紧接着表面硅烷醇发生缩聚反应，生成高表面积含硅化合物。为具有生物活性的碳酸羟基磷灰石层（相当于骨的无机矿物层）的非均匀形核和结晶化提供了大量的反应位点。而且碳酸羟基磷灰石层的生长也为之后的6个细胞反应提供了理想的反应条件。这6个反应包含了成骨细胞的增殖与分化，并最终在新生骨上形成一个具有足够机械强度的表面。20世纪80年代中期，生物活性玻璃、生物陶瓷、玻璃一陶瓷及其复合物等多种生物活性材料开始应用于整形外科和牙科。

其中，羟基磷灰石其化学成分、晶体结构与人体骨骼中的无机盐十分相似。与惰性材料相比，HA在体内不存在免疫和干扰免疫系统的问题，材料本身无毒副作用，耐腐蚀强度高，表面带有极性，能与细胞膜表层的多糖和糖蛋白等通过氢键相结合，并有高度的生物相容性口。合成的HA通常作为多孔植入物、粉状以及金属植入物的涂层，从而达到生物活性固定。特别是作为人工骨，具有极好的骨结合性能——骨组织沿该涂层生长并形成强韧的表面，并具有骨组织应答（1ap骨传导）的作用。生物活性玻璃和玻璃-陶瓷则可制成中耳的假体，用于听骨链修复和治疗传导性听力丧失，除此之外，它们也是一种良好的牙槽骨保持材料，能有效地延缓牙槽骨吸收并保护牙槽。在脊椎肿瘤的治疗上，具有足够机械强度和韧性的生物活性玻璃-陶瓷也可用作椎骨的替代物。90年代时，生物活性材料（如聚乙烯基质中加入羟基磷灰石颗粒）已经在中耳的修复与骨组织替代上发挥着越来越重要的作用。

除具有活性外，第二代生物医用材料的另一个优势在于材料具有可控的降解性。随着机体组织的逐渐生长，植入的材料不断被降解，并最终完全被新生组织所取代，在植入位置和宿主组织间将不再有明显的界面区分。以可吸收缝合线为例，它是由聚乳酸和聚羟基乙酸合成的生物降解材料制成，最终能够水解成CO．和水。到1984年，采用可降解聚合物作为缝合材料已经成为常规的临床治疗手段之一。在整形外科领域及给药系统中，使用可降解材料制成的内固定骨板和螺钉，及其在缓控释给药中的使用初步发展起来。

现今人口快速老龄化，生物惰性、生物活性及可降解植入物在临床的成功应用具有非常重要的意义。然而，对于人工关节及人工心脏瓣膜存活时间的 分析 显示，约有1/3～1/2的假体在植入后的第10-25年间丧失功能，使患者需要重新接受修复手术。对于植入失败率的改善在20多年的 研究 中进展极小，而继续重复这条道路将需要进行更多的动物及人类试验，和更多的资金。在失败率方面，第一代和第二代生物医用材料所取得的进展有限，因为任何用于修复和恢复机体的生物医用材料均只能为暂时性的替代品。活的组织可以对生理负荷的改变或生物化学刺激产生应答，而合成的材料则不具备这种功能，也正是材料的这种缺陷，限制了人工器官的使用寿命，促使了在以后的 研究 中，将工作重心转移到基于生物学方法进行组织修复和再生上来。

第二节 下游产业发展情况 分析

下游产业——再生医学

再生医学是从20世纪80年代后期逐步兴起并发展起来的，但一直缺乏一个明确的定义。到90年代后期由于干细胞技术方面的突破，才把干细胞、组织工程、组织器官代用品（即生物医用材料产品）等纳入到再生医学里面来。就再生医学本身而言，在国际上还未被明确界定，且存在一些不同的看法。从广义上来讲，再生医学是利用人类的自然治愈能力，使受到巨大创伤的机体组织或器官获得自己再生能力为目的的医学。目前，再生医学所包含的内容主要包括以下4大模块：干细胞与克隆技术、组织工程、组织器官代用品（即生物医用材料产品）、异种器官移植。该领域已经成为一个多学科交叉并迅速发展的领域。

基于细胞分子水平的第三代生物医用材料将在产生最小损伤的前提下，为原位组织再生和修复提供了科学基础。第三代生物医用材料有可能在机体衰老之前，通过生物方法激活某些基因，从而起到保持健康、延缓衰老的作用。第三代生物医用材料 研究 正在兴起，例如组织工程支架材料、原位组织再生材料、可降解材料结合神经生长因子可增强神经的定向修复。

1、组织工程（Tissueengineering）

组织工程是近年来随着生命科学、材料科学及相关物理、化学学科的发展，兴起的一门学科。最早是在1987年美国科学基金会在华盛顿举办的生物工程小组会上提出，1988年正式定义为：应用生命科学与工程学的原理与技术，在正确认识哺乳动物的正常及病理两种状态下的组织结构与功能关系的基础上， 研究 、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴学科。其核心是建立细胞与生物医用材料的三维空间复合体，即具有生命力的活体组织，用以对病损组织进行形态结构和功能的重建并达到永久性替代。此三维空间结构为细胞提供了获取营养、气体交换、排泄废物和生长代谢的场所，也是形成新的具有形态和功能的组织器官的物质基础。

组织工程的基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞吸附于一种具有优良细胞相容性并可被机体降解吸收的生物医用材料上形成复合物，然后将细胞，生物医用材料复合物植入人体组织、器官的病损部位，在作为细胞生长支架的生物医用材料逐渐被机体降解吸收的同时细胞不断增殖，分化，形成新的，形态、功能与相应组织、器官一致的组织，达到修复创伤和重建功能的目的。

现在的组织工程医疗产品将能适应生理环境，并可能在较长的一个时期内发挥功能。虽然这种修复组织仍然有待于进一步的改进，但已应用于临床治疗，如关节软骨、皮肤以及血管系统的修复等。

组织工程学作为-fq多学科交叉的边缘学科，融合了工程学和生命科学的基本原理、理论和方法。前已述及，组织工程是再生医学 研究 领域中的重要内容之一，从某种意义上来说，组织工程与再生医学的发展相辅相成。组织工程学为再生医学的崛起开辟了崭新的道路，它的意义不仅在于为解除患者痛苦提供了一种新的治疗方法，更主要的是提出了复制“组织”、“器官”的新思想，它标志着“生物科技人体时代”的到来，是“再生医学的新时代”，是一场“深远的医学革命”。

我国对组织工程的 研究 非常重视，科技部在国家重大基础 研究 计划中设立了“组织工程”专项，在“国家高技术发展 研究 计划”中设立了“组织器官工程”重大专项，扶植我国组织工程学的 研究 及产品开发。在国家中长期科学技术发展 规划 纲要中，组织工程被列为前沿技术，组织工程将带动和促进相关高技术领域的交叉渗透和发展，并逐步发展成为21世纪具有巨大潜力的高技术产业，必将产生极大的社会和经济效益。

2、原位组织再生

原位组织再生以粉末、溶液或微粒等形式的生物医用材料为载体或诱导剂，导入特异性细胞因子，植入损伤部位后以一定速率释放离子形式的化学物质或生长因子，如骨形态发生蛋白(bonemorphogenicprotein，BMP)，或诱导损伤组织自身分泌特异性细胞因子，并通过扩散或系统的连锁反应激活相应的细胞。活化的细胞再产生新的生长因子，进一步刺激细胞，依照生物化学和生物物理的原理，通过自组装最终形成原位修复组织。例如，将生物活性玻璃微粒注入到骨缺损部位后，在该处会迅速的重建起符合原位骨结构及机械JI生质的新骨组织。而骨传导和骨生成均是由该生物活性玻璃表面一系列的快速反应所直接导致的结果。另外，这些反应还可以通过释放临界浓度的Si2+、Ca2+、P5+和Na+以提高生物活性玻璃与细胞环境交界处细胞内外的应答。最近FDA已批准分别含rhBMP2和rhBMP-7两种骨修复材料，我国杭州华东基因技术 研究 所 研究 的含rhBMP-2的骨修复材料也取得国家食品药品监督管理局的注册批件，已在临床应用。

3、分子修饰的可降解聚合物

在第三代生物医用材料中，还包含可产生特异细胞应答的分子修饰的可降解聚合物。通过在材料上引入特殊的蛋白质、肽以及其他的生物分子，可以模拟出细胞外基质环境及一个多功能的细胞黏附表面。包括吸附性蛋白中的纤维粘连蛋白或细胞外基质功能域在内的细胞特异性识别因子均可被黏附在吸收性聚合物表面。影响内皮、突触生长以及神经突刺激的蛋白质也可用于聚合物表面的修饰。

细胞植入为诸如帕金森病等的神经性疾病提供了新的治疗途径。然而，要想使已经退化的中枢神经系统部分恢复功能，植入的细胞就必须能够分化并延伸轴突从而在宿主组织与神经突触间建立联系。问题的关键在于要建立一个适于植入脑细胞生长的环境。第三代生物医用材料在建立这种微环境方面已经取得了成功。

实践证明，再生医学的开创是人类进化发展的大趋势，是替代传统医药学和医疗技术的必然结果，是人类医学事业发展的新时代。我国的再生医学 行业 必将迎来广阔的前景。
 

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